蛋白質折疊的網絡方法研究.pdf

1、蛋白質折疊在生命科學領域是一項重要的前沿課題。蛋白質只有當其鏈折疊到一個特定的三維結構才能發(fā)揮其生物學功能。如果蛋白質折疊錯誤，就會造成病態(tài)。大家熟悉的瘋牛病，就是因為prion蛋白折疊成致病空間結構所導致的。 因此研究蛋白質折疊的路徑、局域穩(wěn)定態(tài)以及過渡態(tài)有著重要的意義。
　　 本論文在蛋白質折疊的網絡研究上主要做了以下三個工作：
　　 第一，折疊網絡是一種研究多肽鏈和蛋白質折疊高維自由能曲面的有效方法。該方法避免了將

2、自由能曲面投影到二維序參數上的局限性。我們對基于馬爾科夫聚類（Markov Cluster (MCL) algorithm）算法的網絡方法進行了改進，并用這種改進的方法研究了β發(fā)卡trpzip2的折疊自由能曲面。通過分析，我們發(fā)現改進的馬爾科夫聚類方法相對于二維自由能曲面投影方法，能夠更加清晰準確的描述蛋白質局域穩(wěn)定態(tài)和折疊路徑。
　　 第二，確定過渡態(tài)（transition state）結構對研究蛋白質折疊路徑和折疊動力學非常

3、重要。蛋白質折疊過程中過渡態(tài)結構不能直接從實驗中測得，然而用分子動力學模擬方法可以有效的研究。目前用自由能投影方法和Pfold等方法確定過渡態(tài)都有它們自己的局限性。因此，我們提出一種基于網絡的新方法來更加有效的確定過渡態(tài)結構。該方法將高維自由能曲面投射到蛋白質折疊網絡的路徑長度上，并且使用優(yōu)先廣度搜索方法計算路徑長度。我們稱這種方法為FEPL(free energy along path length)方法。 我們用這種方法研究了β發(fā)卡

4、trpzip2折疊過程中的過渡態(tài)。通過比較該方法與其它方法獲得的過渡態(tài)，我們發(fā)現FEPL方法能更加準確而且全面的確定折疊過程中的過渡態(tài)。
　　 第三，用網絡的方法研究蛋白質的下坡折疊過程。用本文提出的基于網絡的FEPL方法研究了b發(fā)卡trpzip2的折疊路徑，其結果表明在相同的折疊條件下b發(fā)卡trpzip2有三種折疊機制：第一種是多態(tài)折疊過程；第二種是二態(tài)折疊過程；而第三種則是以前沒有發(fā)現的下坡折疊過程。該結果更進一步證明了網絡