蛋白質設計及蛋白質網絡模型的研究.pdf

1、蛋白質作為生命活動的主要承擔者，其氨基酸序列(一級結構)包含了決定蛋白質三維結構的重要信息。由蛋白質一級結構預測其空間構象，被稱為“蛋白質折疊”。蛋白質折疊問題包含兩個方面的內容：正折疊與逆折疊。正折疊問題為：由氨基酸序列預測蛋白質的三維結構；而逆折疊問題為：給定一個蛋白質的三維結構，設計出能折疊到此結構的氨基酸序列。同時，僅僅知道蛋白質的三維結構信息是不夠的，相應的蛋白質結構-功能關系的研究也是目前研究的熱點之一。 本文的工

2、作主要包括三部分：第一部分，是基于相對熵及HNP模型的蛋白質設計；第二部分，是基于加權氨基酸網絡的蛋白質結構功能關系的研究；第三部分，是基于高斯網絡模型以及各向異性網絡模型的蛋白質拓撲特性對其功能性運動的影響。 在基于相對熵與HP模型的蛋白質設計算法基礎上，將該算法推廣到氨基酸三態(tài)JNP模型，提出了基于相對熵與HNP模型的蛋白質設計算法。該方法是基于物理學原理，使用相對熵的概念，并將相對熵作為優(yōu)化目標函數(shù)來代替?zhèn)鹘y(tǒng)設計算法中的

3、優(yōu)化目標函數(shù)哈密頓量，克服了直接優(yōu)化哈密頓量所遇到的困難。該方法已成功應用于真實蛋白質結構的非格點模型，計算結果達到國際同類工作水平。另外，本文對以前的接觸強度系綜平均值的近似計算方法做了改進，提出一個接觸強度系綜平均值的迭代算法，并成功應用于基于HNP模型的蛋白質設計。這些工作為蛋白質設計的進一步研究，及建立基于相對熵的蛋白質折疊與設計的統(tǒng)一理論框架奠定堅實的理論基礎。 提出了一種全新的基于能量的氨基酸網的加權方式。對197

4、個非同源蛋白質的加權與非加權氨基酸網進行統(tǒng)計分析，并與同等規(guī)模的隨機網絡對比，發(fā)現(xiàn)氨基酸網絡具有明顯的“小世界”特性：比較分析不同加權方式的網絡參量，以及權重對網絡參量的影響，并對比不同殘基類型的網絡參量以及親疏水殘基之間的連接情況，證實了加權網較非加權網包含了更多的蛋白質結構信息。本工作提出的加權網的特征量對殘基類型具有顯著的區(qū)分度，更加符合蛋白質內部相互作用的真實情況。另外，分析加權網的網絡特征量在胰凝乳蛋白酶抑制劑2 (Chymo

5、trypsin Inhibitor 2，C12)高溫去折疊路徑上的變化，發(fā)現(xiàn)結構解聚主要表現(xiàn)為疏水核心的破壞：網絡集聚系數(shù)對二級結構的變化不敏感；平均最短路徑隨著結構的解聚而增大；折疊核心的介數(shù)值為局部極大，且加權網介數(shù)對折疊核的區(qū)分能力強于非加權網?；诩訖喟被峋W，構建了新的對接打分函數(shù)Sn。采用該打分函數(shù)對42個體系的bound與unbound對接采樣結果進行打分排序，并與其他打分函數(shù)(RP)結果進行比較，發(fā)現(xiàn)基于氨基酸網絡的打分

6、函數(shù)Sn在一些指標上優(yōu)于RP打分函數(shù)。通過分析發(fā)現(xiàn)，Sn打分函數(shù)更加適合于考慮蛋白質柔性的對接采樣。本工作為進一步應用復雜網絡的方法，研究蛋白質折疊機制以及蛋白質結構．功能關系奠定了基礎。利用高斯網絡模型(GNM)和各向異性網絡模型(ANM)研究了谷氨酰胺結合蛋白的“張開”構象、“閉合”構象以及GlnBP-Gin復合物的慢運動模式。研究發(fā)現(xiàn)，谷氨酰胺結合蛋白的開合運動主要表現(xiàn)為小結構域的運動，尤其是小結構域頂端兩個α螺旋和兩個β片的大幅