流腦及其免疫預(yù)防

1、流行性腦脊髓膜炎與免疫預(yù)防,衛(wèi)生部免疫規(guī)劃專家咨詢委員會(huì)委員刁連東主任醫(yī)師,概述疫苗時(shí)代的流行病學(xué)特點(diǎn)我國(guó)及世界各國(guó)流腦疫苗的免疫程序?yàn)槭裁匆肁、C、Y、W135群腦膜炎球菌多糖疫苗替代A、C腦膜炎球菌多糖疫苗在實(shí)施中的幾個(gè)具體問(wèn)題,主要內(nèi)容,概述疫苗時(shí)代的流行病學(xué)特點(diǎn)我國(guó)及世界各國(guó)流腦疫苗的免疫程序?yàn)槭裁匆肁、C、Y、W135群腦膜炎球菌多糖疫苗替代A、C腦膜炎球菌多糖疫苗在實(shí)施中的幾個(gè)具體問(wèn)題,主要內(nèi)容,概

2、 述,流腦是由腦膜炎奈瑟氏雙球菌引起的一種急性呼吸道傳染病。國(guó)外在公元前1世紀(jì)已有記載,16世紀(jì)在歐美均有流行。1805年，首次描述在瑞士日內(nèi)瓦發(fā)生一次流行。1887年，證實(shí)腦膜炎奈瑟菌是流腦的病原體。19世紀(jì)末，各大洲均有流腦流行的報(bào)道， 1918年后陸續(xù)發(fā)生過(guò)數(shù)次大小不同的流行，波及許多國(guó)家。在第一次和第二次世界大戰(zhàn)期間引起廣泛流行。本病的發(fā)病率和病死率很高，故一直為人們所關(guān)注。 從發(fā)現(xiàn)到現(xiàn)在已經(jīng)有100多年的歷史

3、，但至今仍然未得到徹底的控制，非洲腦膜炎地帶以及亞洲的印度等國(guó)家和地區(qū)時(shí)有暴發(fā)流行發(fā)生，每年仍有30多個(gè)國(guó)家和地區(qū)受到嚴(yán)重威脅。,概述,腦脊髓膜：由3層膜組成，保護(hù)腦和脊髓軟腦膜蛛網(wǎng)膜硬腦膜腦脊髓膜炎: 軟腦膜和蛛網(wǎng)膜的炎癥，腦脊液呈化膿性改變。,腦膜炎奈瑟氏菌,腦膜炎奈瑟氏菌（Neisseria meningitidis，Nm）1887年在維也納6個(gè)急性患者腦脊液分離到腦膜炎奈瑟氏菌革蘭氏陰性菌，根據(jù)莢膜多糖的特異性將腦

4、膜炎奈瑟氏菌分成13個(gè)血清群：A、B、C、D、29E 、H、I、K、L、W135、X、Y和Z群。國(guó)際上95%以上的病例是由A、B、C、W135和Y血清群引起我國(guó)95%以上的病例是由A、B和C血清群菌種引起,腦膜炎奈瑟氏菌,腦膜炎球菌表面的主要組成部分細(xì)胞膜細(xì)胞膜周圍的外膜脂類外膜蛋白（OMPs）脂多糖（LPS）外膜上結(jié)合的多糖莢膜菌毛和表面表達(dá)的蛋白,膜間隙,細(xì)胞內(nèi)膜,細(xì)胞外膜,脂多糖,菌毛,莢膜,外膜蛋白,類脂,腦膜

5、炎奈瑟氏菌,任何細(xì)菌都有可能導(dǎo)致腦膜炎，但最常見(jiàn)的是肺炎雙球菌、腦膜炎雙球菌、b型流感嗜血桿菌。其他的細(xì)菌性腦膜炎還包括：結(jié)核桿菌、大腸桿菌、B組鏈球菌。腦膜炎雙球菌是唯一可引起流行的細(xì)菌,其他25%,Hib34%,流腦14%,肺炎鏈球菌23%,沙門(mén)氏菌4%,亞洲地區(qū)細(xì)菌性腦膜炎病原學(xué)分布,呼 吸 毒力 消滅病原菌 鼻咽部 帶菌

6、 免疫力 上呼吸道炎癥 侵入血行化 腦 中樞 敗血癥 微循環(huán)障礙 內(nèi)毒素

7、 遷徙性病灶 爆發(fā)型（心內(nèi)膜炎、肺炎、 關(guān)節(jié)炎) （休克型、腦型、混合型）,,,,,,,,,,發(fā)病機(jī)理,細(xì)菌穿過(guò)血腦屏障,血腦屏障內(nèi)皮,腦脊液,蛛網(wǎng)膜下腔,流腦菌侵襲人體分為三個(gè)階段：在咽部或鼻咽部最初感染；細(xì)菌進(jìn)入血流，并發(fā)生菌血癥；在發(fā)生菌血癥的同時(shí)細(xì)菌轉(zhuǎn)移至皮膚、眼睛、關(guān)節(jié)、心臟、腎上腺或腦膜，產(chǎn)生各種病變。90%的病例可以同時(shí)發(fā)展為腦膜炎，大約半數(shù)病例伴有皮膚損傷（瘀斑或紫癜）。

8、紫癜往往顯示中性粒細(xì)胞高度浸潤(rùn)。其基本病理特征是一種彌漫性血管損害和靜脈內(nèi)凝血。,流腦的傳播,細(xì)菌通過(guò)人與人之間飛沫或呼吸道分泌物傳播密切和長(zhǎng)時(shí)間的接觸（例如：接吻、噴嚏、對(duì)某人咳 嗽、住在同一所公寓或宿舍，尤其是軍隊(duì)的新兵和剛?cè)?學(xué)的學(xué)生，共同使用生活用品等）流腦菌僅侵犯人，無(wú)動(dòng)物宿主該細(xì)菌可在咽喉部正常攜帶，會(huì)突破人體的免疫屏障進(jìn)入血液和大腦，具體的機(jī)制現(xiàn)在還不清楚。正常人群的攜帶率大約為10%-25%，在流行季節(jié)攜帶率

9、可能更高一些,臨床表現(xiàn),潛伏期 2～10天（平均為4天），從鼻咽部感染到血行播散需1～7天，病后帶菌者約為10%～20%，排菌時(shí)間數(shù)周至2年。人群攜帶率和流腦發(fā)病率之間的關(guān)系并不密切。在流腦流行時(shí)，相應(yīng)菌群攜帶率通常會(huì)升高，鼻咽部 攜帶狀況的監(jiān)測(cè)只能作為公共衛(wèi)生的一項(xiàng)參考。 抗生素治療24h后，抑制細(xì)菌生長(zhǎng)，不具有傳染性，但是不能清除口鼻腔帶菌狀態(tài),臨床表現(xiàn),病情復(fù)雜，輕重不一，可分為普通型和暴發(fā)型：普通型：約占病例的90%，

10、分4期，前驅(qū)期 20%～30%病例鼻咽充血分泌增多，咽痛低熱。敗血癥期 高熱（39～40℃）伴有嘔吐、頭痛、全身不適，70%的人的病人皮膚有粘膜瘀點(diǎn)或瘀斑。、腦膜炎期 主要表現(xiàn)為神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，劇烈頭痛、頻繁嘔吐、煩躁不安、頸項(xiàng)強(qiáng)直，可出現(xiàn)呼吸或循環(huán)衰竭或其他并發(fā)癥。恢復(fù)期 經(jīng)治療皮疹消退，體溫正常，神經(jīng)系統(tǒng)體征消失，精神食欲恢復(fù)。,暴發(fā)型 多見(jiàn)于兒童，起病急，病情兇險(xiǎn)，如不及時(shí)搶救，常在24小時(shí)內(nèi)危及生命。按其特點(diǎn)可分為

11、敗血癥休克型，腦膜炎型和混合型，病死率可達(dá)40%～60%。,DIC患者有嚴(yán)重的皮膚出血。,壞死性紫癜 炎性血管內(nèi) 血栓形成 皮膚深部潰瘍,并發(fā)癥,皮膚潰瘍，疤痕組織中可形成疤痕疙瘩。,無(wú)法確定的預(yù)后10%～20%的治愈患者遭受永久性后遺癥的折磨，隨后可能發(fā)生嚴(yán)重的后遺癥（如神經(jīng)系統(tǒng)異常、體力喪失或癱瘓）,第6顱神經(jīng)受損，引起斜視。感染擴(kuò)展到內(nèi)耳可造成部分或完全耳聾。,引起虹膜脈絡(luò)膜炎，可進(jìn)展為全眼球炎，并有導(dǎo)致永久失明的危險(xiǎn)

12、。,人群免疫力,易感人群受到腦膜炎球菌感染后，60%～70%成為帶菌者。流腦的免疫以體液免疫為主，人體的自然感染（患病、隱性感染）后，對(duì)同群流腦具有一定的抵抗力。隨著年齡的增長(zhǎng)，感染患病危險(xiǎn)性也逐漸下降。對(duì)于一個(gè)人群來(lái)說(shuō)，群體性免疫力的減弱是引起暴發(fā)的必要條件。大量的菌群攜帶者的存在，群體性的免疫力的提高對(duì)于限制腦膜炎球菌的傳播、遏制流行都有一定意義。,社會(huì)經(jīng)濟(jì)因素和人口因素,旅游和人口的流動(dòng)可以使流腦菌株從一個(gè)地區(qū)播散到其他地區(qū)

13、，易感人群的增加是暴發(fā)的重要的因素。軍隊(duì)中經(jīng)常暴發(fā)，尤其發(fā)生于新入伍的新兵，發(fā)病率通常高于一般人群4～10倍。,,大量的人群的流動(dòng)，1987年的麥加朝拜，在沙特阿拉伯國(guó)家的人群中引起朝圣者中的大的流行。在許多國(guó)家，朝拜者歸來(lái)后，在他們周圍引起腦膜炎疾病發(fā)生，如蘇丹在1989年，由于朝拜者帶回 的A群菌株引起大的流行。我國(guó)現(xiàn)在民工的進(jìn)城務(wù)工， 引起人員的大流動(dòng)，易感 人群的增加極易造成流腦 的暴發(fā)流行。,,概述疫苗時(shí)代的

14、流行病學(xué)特點(diǎn)我國(guó)及世界各國(guó)流腦疫苗的免疫程序?yàn)槭裁匆肁、C、Y、W135群腦膜炎球菌多糖疫苗替代A、C腦膜炎球菌多糖疫苗在實(shí)施中的幾個(gè)具體問(wèn)題,主要內(nèi)容,流腦流行史,發(fā)現(xiàn)并確認(rèn)已超過(guò)100多年，目前仍是一種常見(jiàn)的傳染病，病死率高。WHO估計(jì)，每年在全球?qū)е?0萬(wàn)人發(fā)病，約有5～10萬(wàn)人死亡非洲一些國(guó)家1988～1997年共發(fā)生70.4萬(wàn)例，死亡10萬(wàn)人；1996年發(fā)病約25萬(wàn)例，死亡2.5萬(wàn)例。歐洲1999～2000年度報(bào)

15、告8 279例，發(fā)病率為1.8/10萬(wàn)，病死率為7.0%；美國(guó)1999～2000年報(bào)告2 272例，發(fā)病率為0.8/10萬(wàn)，病死率為5.9%。,,60年代和 80年代兩次引起世界性大流行。1981年從我國(guó)開(kāi)始沿朝圣路線蔓延至印度和麥加,又傳至歐洲和非洲,流腦的流行,1970年后流行情況,主要影響非洲流行帶國(guó)家。已成為全球范圍的衛(wèi)生問(wèn)題。,腦膜炎球菌病的主要流行特征,流行性腦脊髓膜炎在世界大部分地區(qū)呈散發(fā)狀態(tài)，在不同人群和國(guó)家顯示不同的

16、腦膜炎球菌感染風(fēng)險(xiǎn),,,非洲腦膜炎帶,,由東部的埃塞俄比亞到西部的塞內(nèi)加爾，主要包括18個(gè)國(guó)家。人口3億每8-10年出現(xiàn)一次大流行，1970-1992年共發(fā)病80萬(wàn)例,非洲流腦流行帶,1909年發(fā)現(xiàn)非洲流行帶由東部的埃塞俄比亞到西部的塞內(nèi)加爾主要包括18個(gè)國(guó)家年降水量300mm到1100mm發(fā)病有明顯季節(jié)性：冬春為發(fā)病高峰季節(jié)每8-10年出現(xiàn)一次大流行1970-1992年共發(fā)病80萬(wàn)例,1970年-2001年流行性腦脊髓膜

17、炎疫情,Source: Tikhomirov E. Meningococcal disease: public health burden and control. World Health Stat Q 1997;50(3-4): 170-7Updapted from WHO/CSR Disease outbreaks reports for 1997-2001 period,2003-2007年全球主要的流腦暴發(fā)情況,Adapte

18、d from Granoff DM, Feavers IM, Borrow R. Meningococcal vaccines. In: Plotkin SA, Orenstein WA, editors. Vaccines. 4th ed. Philadelphia: Saunders; 2004: 959-87,全球血清型分布情況,,* Provisional data(N is total serogrouped strains

19、. Other includes other serogroups and non groupable strains)Muros-Le Rouzic E, et al. 96th Annual Conference of the Canadian Public Health Association, September 18-21, 2005, Ottawa, ON, Canada. Abstract p37.,21世紀(jì)初全球腦膜

20、炎球菌血清型分布,流腦在美國(guó),每年估計(jì)1400～2800病例，發(fā)病率0.5～1.1/10萬(wàn)，病死率10%～14%，11%～19%有后遺癥（聽(tīng)力損害，神經(jīng)功能缺陷）嬰兒發(fā)病率最高（9.2/10萬(wàn)）,11～19歲發(fā)病高于一般人群（1.2/10萬(wàn)）,62%的病例大于10歲98%的病例為散發(fā)，B、C、Y為主，各占1/3左右過(guò)去Y比例很低（1989：2%，2002：37%）年齡不同，血清型亦有差別 嬰兒：B型占50%以上 大于10歲人

21、群：C，Y，W-135占75%以上,我國(guó)流行概況,我國(guó)是流腦高發(fā)國(guó)家之一，疫苗使用前曾于1938年、1949年、1959年、1967年、1977年發(fā)生5次大流行,平均10年左右流行一次1967年發(fā)病率達(dá)403/10萬(wàn)，大串聯(lián)，人員流動(dòng)頻繁等因素華中、華南歷次發(fā)病均高于東北和華北疫苗使用后，全國(guó)發(fā)病率趨勢(shì)A群流腦疫苗廣泛使用后，發(fā)病率大幅度下降1990年起＜1/10萬(wàn)；2000年起＜0.2/10萬(wàn)近20年，未再出現(xiàn)全國(guó)范圍暴

22、發(fā)流行,1950-2007年全國(guó)流腦報(bào)告發(fā)病率、死亡率及病死率,,A群開(kāi)始接種、廣泛接種,A+C群批準(zhǔn)、接種,,,,流腦病死率高,,,流腦病死率高,若不治療，大多數(shù)流腦和/或敗血癥病例會(huì)死亡。工業(yè)化國(guó)家流腦病死率為5%～10%；非洲病死率接近10%。暴發(fā)性敗血癥病死率可＞15%～20%。2008年全國(guó)報(bào)告1018例，死亡107例，病死率10.5%山東省2006/2007年病死率17.65%,疫苗時(shí)代的流行特征-1,流腦流行周期不明顯

23、疫苗使用前，每8-10年出現(xiàn)一次流行，廣泛使用疫苗后，流行周期不明顯。我國(guó)自20世紀(jì)中期以來(lái)，發(fā)病一直處于較低水平，未出現(xiàn)明顯的周期性。 流腦發(fā)病年齡后移，以中小學(xué)生發(fā)病為主疫苗使用前，6月-2歲嬰兒發(fā)病率較高。疫苗使用后，＜1歲兒童發(fā)病率最高, 13歲-18歲人群發(fā)病率較高。＜15歲病例占65%-75%。2005年安徽省報(bào)告病例中，學(xué)生占總發(fā)病數(shù)的77%部分地區(qū)，民工等職業(yè)人群發(fā)病率較高。,2005－2007流行年度流

24、腦報(bào)告發(fā)病率年齡別分布,,,,流腦局部暴發(fā)不斷出現(xiàn)我國(guó)廣西來(lái)賓縣由C群Nm引起的暴發(fā)。四川、遼寧、河北、江西和浙江等省先后發(fā)生流腦暴發(fā)流行季節(jié)高峰依然存在盡管疫苗廣泛使用，流腦流行高峰季節(jié)依然存在,疫苗時(shí)代的流行特征-2,流行菌群變遷美國(guó)20世紀(jì)50年代前主要為A群病例，目前占1%左右，而Y、B、C群病例各占1/3。非洲一直以A群流行為主，20世紀(jì)70年代腦膜炎流行帶相繼報(bào)告了C群流行，80年代出現(xiàn)W135和X群的流行。巴

25、西1972～1994年以C群流行為主，隨后變遷為A群。歐洲原以C群為主，目前僅占30%，B群占60%以上。,疫苗時(shí)代的流行特征-3,疫苗時(shí)代的流行特征-4,流行菌群變遷我國(guó)以往以A群為流行菌群，B、C、Y、W135群有散發(fā)病例報(bào)告。近20年來(lái)，有B群、C群等腦膜炎奈瑟氏菌檢出增多的現(xiàn)象，并出現(xiàn)C群流腦的暴發(fā)流行。2002年1月13日～3月6日在廣西來(lái)賓縣良糖鄉(xiāng)發(fā)生C群的流行，共發(fā)病15例，3例死亡；全鄉(xiāng)罹患率4000∕10萬(wàn)，病

26、死率21.4％。,我國(guó)流腦流行菌群檢出率的變遷,,我國(guó)流腦病例檢測(cè)出菌群分布情況,1980年前流腦病例檢測(cè)出菌群分布,1980-1999年流腦病例檢測(cè)出菌群分布,2000年以后流腦病例檢測(cè)出菌群分布,建國(guó)后所有流腦病例檢測(cè)出菌群分布,流腦病例病原學(xué)監(jiān)測(cè)情況,2006/2007年度各省結(jié)果（20個(gè)省，310例病例,分離到92株Nm）分離A群Nm(39.1%): 15個(gè)省北京、天津、河北、山西、遼寧、吉林、上海、浙江、山東、廣東、廣西、

27、重慶、貴州、青海、寧夏分離C群Nm(49.8%): 12個(gè)省北京、天津、上海、江蘇、浙江、安徽、福建、江西、山東、廣東、廣西、貴州分離B群Nm(5.4%): 3個(gè)省上海、浙江、福建,各省送檢流腦病例分離Nm菌株情況,2002年以來(lái)病例中分離到C群Nm省,疫苗時(shí)代的流行特征-5,耐藥的Nm菌株增多1963年首次報(bào)道了耐磺胺的腦膜炎菌株。 1994年中國(guó)預(yù)防醫(yī)學(xué)科學(xué)院對(duì)1966?1993年國(guó)內(nèi)分離的218株?、B、C群菌株進(jìn)行

28、對(duì)青霉素的耐藥調(diào)查，108株A群有2株耐藥，101株B群有6株耐藥，C群中分離出1株耐藥。1998-1999年歐洲檢測(cè)對(duì)青霉素、利福平和磺胺藥物耐藥的菌株分別為0.8%、0.2%和48.3%，其中在羅馬尼亞和西班牙80%的菌株耐磺胺藥。,疫苗時(shí)代的流行特征-5,我國(guó)監(jiān)測(cè)的結(jié)果顯示對(duì)磺胺藥物耐藥的菌株較多，29.8%的菌株對(duì)磺胺甲基異噁唑耐藥，其次是對(duì)乙酰螺旋霉素耐藥的菌株占22.9%。未發(fā)現(xiàn)對(duì)氯霉素耐藥的菌株，對(duì)青霉素耐藥的菌株也少

29、見(jiàn)。,2004～2005我國(guó)流行季節(jié)流腦菌株耐藥性,2005-2007年流腦Nm菌耐藥監(jiān)測(cè)結(jié)果,國(guó)家實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)結(jié)果對(duì)復(fù)方新諾明完全耐藥對(duì)環(huán)丙沙星、左氧氟沙星等藥物具不同程度耐藥。尚未發(fā)現(xiàn)耐氨芐西林、美洛培南、頭孢曲松、頭孢噻肟、氯霉素、阿奇霉素、利福平的流腦Nm菌株,,20世紀(jì)抗生素的出現(xiàn)使感染性疾病病死率降至4/10萬(wàn)，人類平均壽命延長(zhǎng)15年以上；在抗菌藥物治愈并挽救了許多患者生命的同時(shí)，也出現(xiàn)了由于抗菌藥物不合理應(yīng)用導(dǎo)致的不

30、良后果。,抗生素的治療作用和局限性,細(xì)菌性疾病耐藥已迅速發(fā)展為全球問(wèn)題,1967 1970 1978 1980 1991,耐藥肺炎鏈球菌全球傳播,首個(gè)耐青霉素肺炎鏈球菌（ PRSP）,首個(gè)多重耐藥肺炎鏈球菌（MDR）,,,,,1950,細(xì)菌學(xué)治愈: 97% 臨床治愈臨床感染的癥狀與體癥迅速消退防止耐藥菌的傳播,細(xì)菌學(xué)清除,規(guī)范的抗生素治療,,,,,,,,規(guī)范的抗生素治療的結(jié)果,,,,,,,,,敏感菌耐藥菌,,

31、,Dagan et al. Pediatr Infect Dis J 1998;17:776–782,不規(guī)范的抗生素治療的結(jié)果,不規(guī)范的抗生素治療,,,,,,,,,,,,,,,,耐藥菌持續(xù)存在并繁殖,細(xì)菌學(xué)治療失?。?3% 臨床治愈臨床的癥狀與體癥消退緩慢臨床治療失敗的危險(xiǎn)性增加臨床并發(fā)癥的危險(xiǎn)耐藥菌的產(chǎn)生,耐藥菌的傳播,,,,,抗菌素的治療作用和局限性,抗生素占藥品總量35%，頭孢菌素占抗生素總量40%抗生素使用主要人群是

32、15歲以下兒童和65歲以上老人Wise估計(jì)（Brit Med J, 1998, 317:609）人類使用抗生素產(chǎn)量一半，80%用于社區(qū)，大部分用于呼吸道感染，不合理使用率20~50%動(dòng)物使用抗生素產(chǎn)量的另一半，80%為預(yù)防性使用和促生長(zhǎng)使用，不合理率40~80%{獸用抗生素作為抗微生物生長(zhǎng)促進(jìn)劑（antimicrobial growth promoter，AGP）亞治療劑量抗生素添加入飼料中，可提高動(dòng)物生長(zhǎng)率2%，飼料利用率4%，

33、但這極易誘導(dǎo)和選擇耐藥耐藥菌產(chǎn)生，造成人畜間交叉耐藥}我國(guó)人用抗生素和動(dòng)物使用抗生素重疊,抗菌素不合理使用的現(xiàn)狀,疫苗時(shí)代的流行特征-6,健康人群C群免疫水平低山東和四川健康人群抗體調(diào)查發(fā)現(xiàn)，C群抗體陽(yáng)性率較低山東省檢測(cè)638份健康人群血清標(biāo)本，A群陽(yáng)性率81.98%，GMT17.52；C群陽(yáng)性率7.89%，GMT1.21%,四川省健康人群血清流腦A、C群抗體測(cè)定結(jié)果比較,2007年健康人群流腦抗體水平監(jiān)測(cè)結(jié)果,9個(gè)省上報(bào)結(jié)果流腦

34、抗體保護(hù)率: A群與C群差別明顯，A群顯著高于C群（χ2=1282.67，P＜0.0001）。 9省A群流腦抗體保護(hù)率均高于C群。,流腦疾病負(fù)擔(dān),2008年流腦病死率＞10％，死亡數(shù)排在全國(guó)甲、乙類傳染病死因順位第9位，病死率順位第5位。流腦易引起突發(fā)公共衛(wèi)生事件，并多發(fā)生在學(xué)校等集體單位，2007年共發(fā)生流腦突發(fā)公共衛(wèi)生事件7起，發(fā)病數(shù)68例，死亡6例。流腦重癥病例可在24小時(shí)內(nèi)死亡，治療后存活的病例中仍有10%

35、-20%有嚴(yán)重的后遺癥，如智力障礙、聽(tīng)力損傷等。每年流腦產(chǎn)生的直接醫(yī)療費(fèi)用為1138.82萬(wàn)元。如果考慮流腦死亡、致殘等因素及其它間接費(fèi)用，流腦疾病經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)巨大。,小結(jié),流行性腦脊髓膜炎是全世界重要的致病和致死原因發(fā)病率和血清群分布隨著時(shí)間和地區(qū)變化5歲以下兒童和青少年中發(fā)病率和死亡率最高腦膜炎奈瑟氏菌能夠造成腦膜炎疫情在中國(guó)，A群腦膜炎球菌是優(yōu)勢(shì)群，2002年以來(lái)C群開(kāi)始出現(xiàn),概述疫苗時(shí)代的流行病學(xué)特點(diǎn)我國(guó)及世界各國(guó)流腦

36、疫苗的免疫程序?yàn)槭裁匆肁、C、Y、W135群腦膜炎球菌多糖疫苗替代A、C腦膜炎球菌多糖疫苗在實(shí)施中的幾個(gè)具體問(wèn)題,主要內(nèi)容,國(guó)內(nèi)目前使用的流腦疫苗,A群流腦多糖疫苗A+C群腦膜炎球菌多糖疫苗A+C群腦膜炎球菌多糖結(jié)合疫苗A+Ｃ＋Ｙ＋Ｗ135多糖疫苗,流腦的保護(hù)性免疫,主要依靠抗莢膜的抗體膜蛋白血清型和LPS抗原也是重要保護(hù)性抗體抗體的特性具有殺菌介導(dǎo)的調(diào)理作用最易感時(shí)期：2-11個(gè)月的嬰幼兒抗體水平達(dá)到≥2.

37、0ug具有保護(hù)作用,國(guó)家推薦的流腦疫苗免疫程序,A群流腦多糖疫苗免疫程序（1）,初免起始月齡（6-18月齡）新生兒可通過(guò)胎盤(pán)獲得母血IgG類抗體，出生后6月齡以內(nèi)，體內(nèi)殺菌抗體尚能維持有效水平。6-18月齡抗體水平降至最低, 發(fā)病水平最高。我國(guó)1990年起＜1/10萬(wàn)；2000年起＜0.2/10萬(wàn)近5年1歲組平均發(fā)病率在各年齡組最高0.85/10萬(wàn)(0.29-1.89/10萬(wàn))。,A群流腦多糖疫苗免疫程序（2）,2劑次基礎(chǔ)免疫（間

38、隔3個(gè)月、接種2劑次）A群多糖抗原在2歲以下嬰幼兒抗體應(yīng)答較差，雖然可對(duì)幼兒誘生抗體和免疫記憶, 但需重復(fù)免疫接種才能誘生足夠抗體滴度。 6-24月齡嬰幼兒經(jīng)2針基免后抗體明顯升高，抗體幾何滴度和陽(yáng)性率均達(dá)到或接近3歲兒童接種1針后的抗體水平。,A+C群流腦多糖疫苗免疫程序,初免起始月齡（2歲以上）C群腦膜炎球菌多糖疫苗對(duì)＜2歲兒童無(wú)可靠的免疫應(yīng)答，甚至引起以后幾年對(duì)C群抗原的反應(yīng)性降低。加強(qiáng)免疫（間隔3年）

39、A＋C群流腦疫苗接種1劑后，各群抗體4倍增長(zhǎng)率在90%以上。保護(hù)性抗體滴度：小于4歲兒童在2-3年內(nèi)迅速下降，大于4歲者至少持續(xù)3年。,2008年WHO公布的各國(guó)流腦疫苗使用情況,2008年WHO公布的世界各國(guó)流腦疫苗免疫策略,主要內(nèi)容,概述疫苗時(shí)代的流行病學(xué)特點(diǎn)我國(guó)及世界各國(guó)流腦疫苗的免疫程序?yàn)槭裁匆肁、C、Y、W135群腦膜炎球菌多糖疫苗替代A、C腦膜炎球菌多糖疫苗在實(shí)施中的幾個(gè)具體問(wèn)題,為什么要用A、C、Y、W135群

40、流腦多糖疫苗替代A、C流多糖疫苗,流行菌群變遷是流腦發(fā)病的必然趨勢(shì)。20世紀(jì)80年代前，國(guó)際上＞95%的病例是由A、B、C、Y和W135群腦膜炎球菌引起，其中90%是由A、B和C 3個(gè)菌群引起的病例。近年來(lái)，流行菌群發(fā)生了變遷。以往非洲以A群、美洲以C群、歐洲以B群為流行優(yōu)勢(shì)菌群的傳統(tǒng)分布已被打破。美國(guó)20世紀(jì)50年代以前主要是由A群腦膜炎球菌引起的病例，目前僅占1%左右；1991年起，大多數(shù)局部爆發(fā)均是由C群腦膜炎球菌引起，19

41、96～2001年Y群引起的病例明顯上升，占全部病例的21%，并有Y群和B群引起局部爆發(fā)的報(bào)告。最近美國(guó)報(bào)道了Y、W135的地方性流行 非洲流行菌群一直以A群為主，20世紀(jì)70年代在流腦流行帶相繼報(bào)告了C群流行，20世紀(jì)80年代又報(bào)告出現(xiàn)W135和X菌群的流行。,為什么要用A、C、Y、W135群流腦多糖疫苗替代A、C流多糖疫苗,我國(guó)一直以A群腦膜炎球菌為主要的流行菌群，B、C、Y、W135群腦膜炎球菌引起的僅有散發(fā)病例報(bào)告。近20年

42、來(lái)B群、C群等腦膜炎球菌致病菌檢出有增多的跡象，廣西、四川、江蘇、廣東、浙江、安徽等14個(gè)省發(fā)生C群腦膜炎球菌所致的病例，并在局部地區(qū)出現(xiàn)流行近兩年來(lái)，廣東等地又報(bào)告了由W135群引起的病例。在目前人員交往頻繁，交通方便的情況下，也存在W135群引起的流行的隱患，必須提前預(yù)防。,我國(guó)流腦流行菌群檢出率的變遷,2000年4月18～26日在去麥加的朝圣者及其接觸者中發(fā)生了由W135群腦膜炎球菌引起的爆發(fā)，并傳播和蔓延到索馬里、新加坡、美

43、國(guó)、沙特阿拉伯、荷蘭、英國(guó)、法國(guó)、南斯拉夫等國(guó)家和地區(qū)；2001年又在印度、貝林、布基洛法索、乍得、中非、喀麥隆、岡比亞、埃塞俄比亞等國(guó)家和地區(qū)引起爆發(fā)；2002年印度等又發(fā)生了局部爆發(fā)流行。WHO指出，W135血清群腦膜炎球菌己經(jīng)作為一種可能的流行菌株在“腦膜炎地帶”國(guó)家出現(xiàn)。,國(guó)際上已出現(xiàn)W135的流行,2000年在麥加朝圣者中W135群流腦的傳播和蔓延,國(guó) 家 發(fā) 病 情

44、 況索馬里 報(bào)告不明原因死亡390例新加坡 2例，無(wú)死亡。美 國(guó) 1名朝圣者及2名接觸者由W135引起的腦膜炎，無(wú)死亡。沙 特 報(bào)告225例例，其中57例死亡。培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)腦膜炎（54例 A型，1例B型和50例W135 ）荷 蘭 確診2例由W135型引起的腦膜炎，另2例也可能為腦膜 炎。4例病例中1例為從麥加返回的朝圣者，另3例為接 觸者。阿 曼 報(bào)

45、告12例病例，無(wú)死亡。其中3例從麥加朝圣返回，另 9例為接觸者。實(shí)驗(yàn)室確診為腦膜炎（7例血清型為 W135，2例為血清B型）。,一次典型的流腦傳播和蔓延,,,,國(guó) 家 發(fā) 病 情 況英 國(guó) 報(bào)告22例病例，包括4例死亡。其中9例從麥加朝圣 返回，11例為接觸者。實(shí)驗(yàn)室確診為腦膜炎（20例 血清型為W13

46、5，1例為血清A型）。法 國(guó) 報(bào)告14例病例，其中4例死亡。2例為從麥加返回的 朝圣者，11例為接觸者。實(shí)驗(yàn)室確診均由腦膜炎球 菌W135型引起。 伊朗 報(bào)告5例疑似病例包括3例死亡南斯拉夫 Djakovica區(qū)報(bào)告疑似病例680例，無(wú)死亡。51例血 清學(xué)診斷陽(yáng)性。 尼日利亞 Kokona地區(qū)中部報(bào)告17例疑似病例。,,,,2003-2007

47、年全球主要的流腦暴發(fā)情況,為什么要用A、C、Y、W135群流腦多糖疫苗替代A、C流多糖疫苗,我國(guó)也已出現(xiàn)由W135群腦膜炎球菌引起的病例。1980～1987年臺(tái)灣省的流腦發(fā)病率在0.001/10萬(wàn)以下，2000年上升至0.07/10萬(wàn)。2001年發(fā)病率進(jìn)一步上升至0.19/10萬(wàn)，以B群為主（47.8%），其次為W135群（26.0%）和Y群（14.8%）。所有W135群病例與麥加朝圣者無(wú)關(guān)。據(jù)臺(tái)灣省2001年新兵檢查，腦膜炎球菌

48、的鼻咽攜帶率為2.3%，其中W135群占15.2%（臺(tái)灣疾病控制中心，未公布的資料）。廣西、廣東等省也發(fā)現(xiàn)由W135群引起的病例。廣西曾從1例病人腦脊液和16例密切接觸者的咽拭子中檢出W135群腦膜炎球菌。,不同流腦血清群可以發(fā)生轉(zhuǎn)換,己證明有可能通過(guò)交換負(fù)責(zé)產(chǎn)生莢膜的基因物質(zhì)實(shí)現(xiàn)腦膜炎雙球菌血清分型B和C之間的血清分型轉(zhuǎn)換。隨著特定血清分型腦膜炎雙球菌疫苗(血清分型A、C等)的廣泛使用，莢膜轉(zhuǎn)換會(huì)成為全球致病的重要原因。A群的Ⅲ

49、群菌株、B群的ET—5復(fù)合菌株和C群的ET—37復(fù)合菌株都是最近腦膜炎球菌爆發(fā)的主要病因。,為什么要用A、C、Y、W135群流腦多糖疫苗替代A、C流多糖疫苗,健康人群Y、W135群腦膜炎球菌免疫水平低。深圳市對(duì)2005～2006年健康人群測(cè)定A、C、Y和W135群流腦抗體水平，A、C、Y、W135群流腦抗體平均水平中位數(shù)分別是4.07、2.31、1.35和1.75μg/ml，抗體陽(yáng)性率分別為68.4%、57.1%、32.4%和41.

50、8%,以Y和W135群免疫水平最低。,江蘇省健康人群W135、Y群免疫水平,伍傳宏，等.江蘇預(yù)防醫(yī)學(xué)雜志，2007，9（%）：20,合肥市觀察結(jié)果,對(duì)全市縣、區(qū)分層隨機(jī)抽樣檢測(cè)1184名30歲以下健康人群Y、W135抗體水平。 抗體陽(yáng)性率（%） GMT(μg/ml) Y群 W135 Y群 W13

51、5全市 61.8 20.9 2.32 1.33三縣 67.6 16.4 2.45 1.24城區(qū) 59.3 22.9 2.27 1.37,A、C、Y、W135群流腦多糖疫苗效果良好,在加拿大安大略東部和魁北克西部，選擇225000名6月齡

52、至19.9歲兒童作前瞻性調(diào)查，分為7個(gè)年齡組，從中隨機(jī)選擇345人作抗體測(cè)定。 接種前所有年齡組總CPA幾何平均濃度(GMC)為≤0.26μg/ml，接種后1個(gè)月為7.56μg/ml，接種后1年CPA GMC仍顯著高于接種前。接種前血清殺菌抗體(BA)GMT為1.17μg/ml，接種后1個(gè)月GMT升高至33.52μg/ml，接種后1年降至22.19μg/ml，但仍高于接種前。

53、 King WJ.../J Pediatr，1996，128(2)：196-202,四價(jià)流腦疫苗非常安全,明顯的全身反應(yīng)極其罕見(jiàn)。最常見(jiàn)的不良反應(yīng)為接種部位紅腫和輕度疼痛，持續(xù)1～2d，l%～4%的受種者會(huì)出現(xiàn)＞38.5℃發(fā)熱。在安全性和免疫原性方面，2價(jià)和4價(jià)MPV之間未見(jiàn)明顯差異。WHO.WER，2002，77(40):331-339,來(lái)自疫苗不良反應(yīng)扳告系統(tǒng)的腦膜炎球菌多糖疫苗安全性資料,1990年

54、7月-1999年10月31日間，VAERS收到264例國(guó)內(nèi)不良反應(yīng)報(bào)告，其中38例為嚴(yán)重不良反應(yīng)，無(wú)疫苗相關(guān)性死亡報(bào)告。在19例國(guó)外不良反應(yīng)報(bào)告中，l例死亡，11例為嚴(yán)重不良反應(yīng)，7例為輕型不良反應(yīng)。在264例國(guó)內(nèi)不良反應(yīng)報(bào)告中，9例（3%）為A和C群疫苗引起的不良反應(yīng)，35例（13%）為A、C、Y和W135群疫苗引起的不良反應(yīng)，220例（8%）難以確定型別。264例報(bào)告中，110例只接種過(guò)流疫苗，其中13例為嚴(yán)重反應(yīng)，6例接種部位

55、反應(yīng)，3例變態(tài)反應(yīng)，l例GBS，3例混合反應(yīng)，97例為輕型不良反應(yīng)。,其余154例為流腦與其他疫苗（如傷寒、甲型肝炎、黃熱病、脊髓灰質(zhì)炎、白喉破傷風(fēng)類毒素、乙型肝炎疫苗）同時(shí)接種后發(fā)生的不良反應(yīng)。最常見(jiàn)不良反應(yīng)為發(fā)熱（30%）、頭痛（17%）、頭暈（15%）、接種部位超敏反應(yīng)（13%）、尊麻疹（12%）和感覺(jué)異常（10%），其中，發(fā)熱、接種部位反應(yīng)和變態(tài)反應(yīng)與疫苗的關(guān)聯(lián)最大。在600多萬(wàn)劑的疫苗使用過(guò)程中，嚴(yán)重不良反應(yīng)的報(bào)告極少，也

56、未發(fā)現(xiàn)有與腦膜炎球菌疫苗安全性有關(guān)的尚未識(shí)別的嚴(yán)重不良反應(yīng)。Vba R…//Clin Infect Dis．－2001，32（ 9）．1273～1280,為什么要用A、C、Y、W135群流腦多糖疫苗替代A、C流多糖疫苗,WHO的觀點(diǎn)Y和W135群多糖疫苗已證明對(duì)2歲以上兒童是安全和具有免疫原性。當(dāng)A、C群或A、C、Y和W135群腦膜炎球菌多糖疫苗作為2價(jià)或4價(jià)疫苗一起接種時(shí)，可獲得單獨(dú)的群特異性免疫應(yīng)答。WHO建議可以用A、

57、C群腦膜炎球菌多糖疫苗或A、C、Y、W135群腦膜炎球菌多糖疫苗作應(yīng)急免疫控制流腦爆發(fā)。我國(guó)研制的A、C、Y、W135群腦膜炎球菌多糖疫苗經(jīng)臨床證實(shí)，有良好的免疫原性，不良反應(yīng)極其少見(jiàn)。,A、C、Y、W135血清群流腦被WHO列為使用疫苗高度優(yōu)先的疾病,最高度優(yōu)先 高度優(yōu)先 中度優(yōu)先肺炎球菌病 HPV 甲肝瘧疾 霍亂

58、 戊肝 登革熱 流腦（B） 乙腦 腮腺炎 流腦（A、C 風(fēng)疹 Y、W135） 水痘 輪狀病毒 季節(jié)性流感 傷寒

59、 黃熱病世界衛(wèi)生組織意見(jiàn)書(shū) 2008；83-1-16,,,,為什么要用A、C、Y、W135群流腦多糖疫苗替代A、C流多糖疫苗,國(guó)外一些國(guó)家已將A、C、Y、W135群腦膜炎球菌多糖疫苗納入常規(guī)免疫。美國(guó)規(guī)定，4價(jià)腦膜炎球菌多糖疫苗(MPSV4)，最小接種年齡為2歲，并要求在4～6歲，11～12歲再次接種，對(duì)以前未接種過(guò)住集體宿舍的大學(xué)新生也推薦接種。同時(shí)確定在2008年前為11歲以上的所有青春期少年進(jìn)行MPSV4疫苗的

60、常規(guī)接種。,概述疫苗時(shí)代的流行病學(xué)特點(diǎn)我國(guó)及世界各國(guó)流腦疫苗的免疫程序?yàn)槭裁匆肁、C、Y、W135群腦膜炎球菌多糖疫苗替代A、C腦膜炎球菌多糖疫苗在實(shí)施中的幾個(gè)具體問(wèn)題,主要內(nèi)容,接種A+C多糖疫苗的有關(guān)問(wèn)題,不同品種流腦疫苗的交替使用對(duì)195名17-30歲無(wú)流腦疫苗既往免疫史的健康學(xué)生隨機(jī)分成2組，分別在左臂三角肌肌注1劑0.5ml A+C結(jié)合疫苗（1組100人）或A+C多糖疫苗（2組95人）。1年后每組雙隨機(jī)分為2組給予

61、加強(qiáng)。1A組：A+C結(jié)合苗初免，A+C結(jié)合苗加強(qiáng)1B組：A+C結(jié)合苗初免，A+C多糖苗加強(qiáng)2A組：A+C多糖苗初免，A+C結(jié)合苗加強(qiáng)2B組：A+C多糖苗初免，A+C多糖苗加強(qiáng)。 Zhang Q,et al.Infect Immun. 2001,69(7):4337-4341.,初免前和初免后1月，收集唾液用ELISA法檢測(cè)唾液抗MenA和MenC IgG和IgA抗體。結(jié)果顯示，與免疫前相比，初免后1個(gè)月，1組和2組

62、的唾液抗-MenA、抗-CPS IgG抗體水平均顯著升高，且兩組間的唾液IgG抗體應(yīng)答沒(méi)有顯著差異。結(jié)論：A+C結(jié)合苗和A+C多糖苗均可在青年人中誘生顯著的粘膜免疫應(yīng)答。A+C結(jié)合疫苗初免能誘生粘膜水平IgG抗體記憶應(yīng)答，這可能是血清IgG記憶應(yīng)答的一種反映。無(wú)證據(jù)表明A+C多糖疫苗初免會(huì)對(duì)加強(qiáng)免疫應(yīng)答產(chǎn)生抑制。,不同品種流腦疫苗的交替使用,接種A+C多糖疫苗的有關(guān)問(wèn)題,可以用作應(yīng)急接種接種后10～l4d可出現(xiàn)保護(hù)性抗體。爆發(fā)時(shí)，

63、可以對(duì)密切接觸者接種相應(yīng)血清型的疫苗A+C多糖多糖疫苗可以阻斷傳播，中止爆發(fā),接種A+C多糖疫苗的有關(guān)問(wèn)題,與其它疫苗同時(shí)接種問(wèn)題聯(lián)合免疫是解決多種疫苗同時(shí)接種的有效辦法聯(lián)合疫苗是發(fā)展的方向多聯(lián)疫苗多價(jià)疫苗多價(jià)多聯(lián)疫苗同時(shí)接種,幾種疫苗同時(shí)接種應(yīng)考慮的問(wèn)題,抗體干擾：機(jī)體同時(shí)注射幾種抗原（疫苗），其中一種抗原降低另一種抗原產(chǎn)生免疫應(yīng)答的現(xiàn)象激發(fā)反應(yīng)：幾種疫苗同時(shí)接種，某些疫苗的反應(yīng)可使另一些疫苗的反應(yīng)加重或相互加重的現(xiàn)象

64、,WHO的觀點(diǎn),20世紀(jì)80年代初期在全球開(kāi)始實(shí)施EPI時(shí)，WHO倡導(dǎo)BCG、DPT、OPV、MV 4種疫苗在同時(shí)在不同部位接種。BCG可與其他兒童期疫苗同時(shí)接種。wP或aP可以與其他疫苗在不同注射部位同時(shí)接種。Hib疫苗可與其它免疫規(guī)劃疫苗同時(shí)接種，但要在不同部位接種。,美國(guó)的觀點(diǎn),同時(shí)和不同時(shí)的免疫接種一般規(guī)律任何疫苗都可同時(shí)接種，沒(méi)有禁忌征。廣泛應(yīng)用的活疫苗和滅活疫苗同時(shí)接種不減低抗體反應(yīng)，也不增加副反應(yīng)發(fā)生率。在兒

65、童免疫規(guī)劃中，對(duì)一個(gè)適宜接種的兒童來(lái)說(shuō)，所有疫苗的同時(shí)接種是很重要的，因?yàn)檫@可增加兒童在合適的年齡獲得充分免疫的機(jī)會(huì)。,美國(guó)的觀點(diǎn),不同疫苗的不同時(shí)接種注射活疫苗(MMR、水痘、黃熱病疫苗)和減毒流感活疫苗沒(méi)有同時(shí)接種，則至少應(yīng)間隔4周接種。這是為了減少和消除先注射的疫苗對(duì)后注射疫苗的干擾。如果2種注射活疫苗不是同時(shí)接種而是間隔少于4周接種，在接種第2種疫苗至少4周后應(yīng)重復(fù)接種1針,美國(guó)的觀點(diǎn),口服活疫苗(OPV和減毒流感疫苗)同時(shí)

66、接種不會(huì)相互干擾，這些疫苗可以在接種其中1種之前或之后的任何時(shí)間接種另1種疫苗。注射活疫苗(MMR、水痘)和流感活疫苗不會(huì)對(duì)口服活疫苗(OPV)產(chǎn)生影響。口服活疫苗可在注射活疫苗接種前后任何時(shí)候接種。所有其他由2種滅活疫苗組成的聯(lián)合疫苗或者活疫苗(注射或口服)與滅活疫苗都可相互在接種前后任何時(shí)間接種。,赴美移民多種疫苗同時(shí)接種安全性的前瞻性研究,1999年1月～2006年9月，共有129 903名赴美移民到保健中心接種各類疫苗43

67、6 367針次(人均3.36針次)，期間無(wú)1例出現(xiàn)嚴(yán)重異常反應(yīng) 經(jīng)對(duì)772名受種者共接種疫苗2 533劑次的觀察同時(shí)接種疫苗組合包括:Td+Var+MMR(390人)，Td+Var+MMR+HepB(65)Td+Var+MMR+HepB+OPV(33人)，Td+Var+Inf(l5l人)Td+Var+Inf+PPV(103人)其它組合（30人)14人同時(shí)接種2針次，533人同時(shí)接種3針次，169人同時(shí)接種4針次，34人同時(shí)

68、接種5針次，平均每人接種3.28針次。,接種后7d內(nèi)，有382名受種者(49.6%)報(bào)告發(fā)生一般反應(yīng)，其中：局部反應(yīng)：59.3%(227例)，主要是注射部位疼痛(33.7%)，多發(fā)生在接種后24h內(nèi)，接種后48h和72h報(bào)告率僅為16.3%和7.3%，72h后僅1.2%受種者報(bào)告仍有輕微疼痛；其次是紅暈/腫塊(9.6%)；全身反應(yīng)：19.8%(75例)，主要是發(fā)熱(10.9%)，其次是頭暈(6.1%)和頭痛(4.7%)。發(fā)熱反應(yīng)以弱