澳大利亞西澳洲與中國多發(fā)性硬化之比較：影像、免疫及遺傳.pdf

1、研究背景：
　　 多發(fā)性硬化(MS)是中青年常見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘疾病。目前病因及發(fā)病機制不詳，但遺傳及環(huán)境因素引起的機體免疫功能異常起重要作用。盡管近年來MS研究取得了許多令人矚目的進展，但仍然存在許多疑難有待解決。本課題將從東西方MS患者臨床，影像，免疫及基因方面對MS病因及發(fā)病機制進行探討。
　　 目的：
　　 1、總結(jié)西方MS合并脊髓長病灶(LEM)患者的臨床及影像學(xué)特征，并與視神經(jīng)脊髓炎(NMO)患者

2、相比較。
　　 2、研究西方MS患者核磁共振(MRI)脊髓病灶的特征。
　　 3、研究東方MS及NMO患者脊髓LEM病灶及線性病灶特點。
　　 4、研究西方MS及NMO疾病譜患者MRI下丘腦病灶特點。
　　 5、研究西方MS患者自身抗體(Abs)及自身免疫性疾病的發(fā)病率，以及與HLA-DRB1基因多態(tài)性的相關(guān)性。
　　 6、探討西方與東方MS及NMO患者水通道蛋白—4(AQP4-IgG)抗體意義。

3、
　　 7、探討HLA-DRB1基因及其相互作用對MS發(fā)病年齡的作用。
　　 8、探討HLA-DRB1基因多態(tài)性對MS脊髓病灶特征的影響。
　　 9、初步探討HLAⅡ類基因與中國人MS易感性之間的相關(guān)性。
　　 方法：
　　 1、回顧性分析澳大利亞西澳州Perth脫髓鞘疾病數(shù)據(jù)庫(PDDD)內(nèi)西方MS及NMO合并LEM病灶患者的臨床、MRI、電生理及實驗室指標特點。
　　 2、252例連續(xù)

4、的PDDD門診西方MS患者于2008.01-2009.12進行頭顱及全脊髓常規(guī)MRI序列及短Tau反轉(zhuǎn)恢復(fù)(STIR)掃描。進一步對脊髓病灶MRI特征包括病灶數(shù)，定位，形態(tài)學(xué)以及病灶負荷等進行分析。
　　 3、對中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院MS門診及住院22例MS及29例NMO患者的臨床及影像資料進行回顧性分析，并比較MS與NMO患者LEM病灶及線性病灶發(fā)生率及特征。
　　 4、對PDDD內(nèi)105例西方MS患者(50例病情穩(wěn)定患

5、者，55例病情活動患者)行常規(guī)頭顱MRI掃描(1.5 Tesla)，同時對12例LEM患者資料進行回顧性分析。進一步對存在下丘腦病灶的患者行血清AQP4-IgG抗體檢測。
　　 5、對198例西方MS患者和188例正常對照人群檢測血清抗核抗體(ANA)，抗過氧化物酶抗體(TPO)，AQP4-IgG抗體以及其它自身抗體，并對所有患者進行高分辨率HLA-DRB1基因分型。
　　 6、對西方MS合并脊髓LEM病灶，下丘腦病灶和

6、普通MS患者，以及亞洲MS及NMO患者血清AQP4-IgG抗體進行檢測，并研究抗體與臨床相關(guān)性。
　　 7、對PDDD數(shù)據(jù)庫內(nèi)461例高加索MS患者進行高分辨率、4位點HLA-DRB1基因分型，并研究HLA-DRB1基因多態(tài)性與MS發(fā)病年齡之間的相關(guān)性。
　　 8、對252例來自PDDD數(shù)據(jù)庫的連續(xù)MS患者于2008.01-2009.12進行了全脊髓MRI掃描及高分辨率HLA-DRB1基因分型。對脊髓病灶特征包括病灶數(shù)，

7、定位，形態(tài)以及病灶負荷進行分析，并進一步研究病灶特征與HLA-DRB1基因多態(tài)性之間的相關(guān)性。
　　 9、對所有HLAⅡ類基因多態(tài)性與中國人MS易感基因相關(guān)性研究的論文進行搜索，并對相關(guān)文獻進行綜述并討論。
　　 結(jié)果：
　　 1、在PDDD數(shù)據(jù)庫內(nèi)983例有完整臨床及影像資料的脫髓鞘疾病患者中，共發(fā)現(xiàn)26例LEM患者，其中包括傳統(tǒng)型MS(CMS)13例，NMO7例，孤立LEM6例(單相病程1例，復(fù)發(fā)病程5例)。

8、大部分CMS患者LEM病灶位于低頸段(C4-C7)，明顯區(qū)別與NMO及復(fù)發(fā)型LEM(relapsing LEM，RLEM)(p＜0.05)，后兩者病灶主要位于胸段脊髓。在脊髓橫斷面上，所有6例孤立LEM患者病灶均位于脊髓中央或者占據(jù)整個脊髓，71％NMO及69％MS患者LEM病灶位于脊髓中央。26例LEM患者平均發(fā)病年齡為37.1歲(range18-63years)，其中CMS患者發(fā)病年齡顯著低于其他疾病患者(30.6；P＜0.05)。

9、LEM患者的臨床殘疾程度變化顯著，但總體而言NMO殘疾高于CMS，NMO患者最后一次隨訪平均EDSS為8.0，而CMS為5.1(p＜0.05)。
　　 2、209例(82.9％)西方MS患者出現(xiàn)脊髓病灶，其中129例為多部位(頸胸段)病灶，64例病灶局限于頸段，15例局限于胸段，1例位于圓錐。188例患者出現(xiàn)局灶性病灶，21例患者表現(xiàn)為彌散性病灶。共有786個局灶性病灶，平均病灶數(shù)目為4.2±2.8/patient(range1

10、-16)；其中602個病灶位于脊髓外周，184個病灶位于脊髓中央。絕大多數(shù)病灶(666)為圓形或卵圓形病灶，但有120個病灶(65/188患者)為基底部位于脊髓周邊的楔形病灶。多數(shù)病灶(94.5％，743/786)在MRI矢狀位上長度不超過1個脊髓節(jié)段，35個病灶長度超過2個節(jié)段，8個病灶超過3個節(jié)段。臨床上，患者EDSS評分與脊髓萎縮(r=-0.35，p＜0.0001)，彌散性病灶(r=0.18，p=0.01)，以及是否出現(xiàn)脊髓病灶(

11、r=0.14，p=0.03)顯著相關(guān)。
　　 3、LEM病灶在中國NMO的發(fā)生率顯著高于MS(72.4 vs22.7％，p＜0.001)。在脊髓MRI橫斷位上，93.1％(27/29)NMO患者病灶位于脊髓中央灰質(zhì)，而MS患者脊髓病灶主要位于脊髓周邊白質(zhì)(72.7％，16/22)。NMO患者線性病灶的發(fā)生率顯著高于MS(48.3 vs0％，p＜0.001)。在NMO組，34.5％(10/29)患者線性病灶位于延髓，10.3％(3

12、/29)患者從延髓延伸至脊髓，3.8％(4/29)患者位于脊髓。
　　 4、13.3％西方MS患者出現(xiàn)下丘腦病灶，而LEM患者無一例出現(xiàn)。下丘腦病灶發(fā)生率在病情活動組高于穩(wěn)定組，但差別無統(tǒng)計學(xué)意義(18.2 vs8.0％，p=0.13)。下丘腦病灶患者MRI顱內(nèi)病灶負荷高于無病灶患者。所有下丘腦病灶患者AQP4-IgG抗體陰性。
　　 5、MS組總Abs發(fā)生率高于正常對照組，但兩者之間差別無統(tǒng)計學(xué)意義。MS組ANA和TP

13、O抗體的發(fā)生率及血清涕度與正常對照沒有差別；ANA核型沒有差別，但是核仁型ANA以及anti-Ro60抗體僅出現(xiàn)在MS組。所有MS患者AQP4-IgG抗體為陰性，僅有1例復(fù)發(fā)性脊髓病患者該抗體陽性。HLA-DRB1*1501與Abs陽性及陰性的MS患者均有相關(guān)性，但其它HLA-DRB1等位基因與Abs沒有相關(guān)性。
　　 6、西方MS患者AQP4-IgG陽性率低，與LEM脊髓病灶及下丘腦病灶沒有明顯相關(guān)性；而亞洲NMO患者AQP4

14、-IgG陽性率高于MS患者，且與線性病灶及脊髓LEM病灶相關(guān)。
　　 7、HLA-DRB1*1501基因?qū)S發(fā)病年齡無影響，但HLA-DRB1*0801攜帶者臨床發(fā)病年齡延遲。HLA-DRB1*1501與HLA-DRB1*0801相互作用與MS早發(fā)有相關(guān)性，而HLA-DRB1*0401與HLA-DRB1*0801相互作用將導(dǎo)致MS遲發(fā)。
　　 8、MS患者脊髓總病灶數(shù)與HLA-DRB1*1501無相關(guān)性，但與DRB1*

15、0701以及DRB1*1104基因顯著相關(guān)。DRB1*1501基因與彌散性病灶具有相關(guān)性，呈現(xiàn)劑量—效應(yīng)關(guān)系，并與MS殘疾評分相關(guān)。DRB1*0701與頸段脊髓病灶數(shù)目顯著相關(guān)，并與脊髓楔形病灶相關(guān)；DRB1*1104及DRB1*0102與胸段脊髓病灶數(shù)目相關(guān)。DRB1*11的亞型DRB1*1101及DRB1*1104與脊髓病灶長度顯著相關(guān)。沒有發(fā)現(xiàn)基因相互作用對脊髓病灶特征產(chǎn)生影響。
　　 9、HLA-DRB1*1501可能并

16、非中國MS易感基因，而DRB1*0901對南方人種MS有保護作用。HLA-DQB1基因?qū)χ袊鳰S易感性作用不明顯，而HLA-DPB1*0501基因有可能是中國MS另一易感基因。
　　 結(jié)論：
　　 1、LEM可出現(xiàn)在西方MS及NMO患者，或者單獨出現(xiàn)；LEM患者臨床表現(xiàn)多樣化。
　　 2、MS患者脊髓病灶常見，脊髓病灶特征與MS患者臨床表現(xiàn)緊密相關(guān)。
　　 3、中國MS患者LEM病灶及線性病灶發(fā)生率遠低于

17、NMO患者，MS與NMO脊髓病灶特征存在差異。
　　 4、西方MS患者可以出現(xiàn)下丘腦病灶，且下丘腦病灶與AQP4-IgG抗體無明顯相關(guān)性。
　　 5、本研究未能證實以往認為MS患者Abs及自身免疫反應(yīng)增強的報道，因此初步推斷西澳大利亞MS患者體液免疫反應(yīng)無明顯異常。
　　 6、AQP4-IgG抗體在東西方MS患者發(fā)病機制中的作用不同，抗體產(chǎn)生與不同遺傳免疫背景有關(guān)。
　　 7、HLA-DRB1位點上基因的