4-乙氧基酰胺系列化合物的合成及體外活性研究.pdf

1、本課題旨在對計算機輔助藥物設計模擬獲得的理論結果進行試驗驗證，以獲得新的抗血小板聚集系列創(chuàng)新藥物。在實驗室前期4-甲氧基-1，3-苯二甲酰胺系列化合物工作基礎上，通過計算機輔助藥物設計模擬獲得的理論結果表明，增大母體苯環(huán)4-位取代基的體積，即空阻增加，有利于目標化合物體外抗血小板聚集活性的提高。本文采用4-乙氧基取代前期母體苯環(huán)4-甲氧基，研究該基團體積變化后對抗血小板聚集活性的影響。進行了4-乙氧基-1，3-苯二甲酰胺系列目標化合物(

2、PN450-PN464)的設計、合成及部分相關藥理試驗，所得化合物結構經(jīng)由MS、IR、1H-NMR光譜表征分析確認，并進行了熔點測定（溫度未經(jīng)校正）。
　　采用Bron比濁法進一步測定了15個目標化合物體外抗ADP誘導的血小板聚集活性，結果顯示:其中三個化合物(PN450，PN452，PN454)具有較好的體外抗血小板聚集活性，抑制率高于陽性對照藥吡考他胺和阿司匹林;在所有化合物中PN450的IC50值最小，活性遠優(yōu)于兩個陽性對照

3、藥，PN452的IC50值與對照藥相當，兩個化合物均具有成為抗血小板聚集備選藥物的潛質(zhì)。
　　對于篩選出體外抗血小板聚集活性較好的化合物PN450，PN452和PN454，以吡考他胺和阿司匹林為對照藥，進行了小白鼠急性毒性試驗，結果顯示三種受試物整體毒性較低，遠遠低于阿司匹林，與對照藥吡考他胺相當。此外，為了初步了解化合物的細胞毒性，以吡考他胺為對照藥，挑選出藥理活性和急性毒性結果都比較理想的兩個化合物PN450和PN452與L9