阿托伐他汀對(duì)大鼠頸動(dòng)脈粥樣硬化易損斑塊及hs-CRP和MMP-9表達(dá)的影響.pdf

1、目的:
　　近年來(lái)，隨著我國(guó)人口老齡化社會(huì)的不斷加快，人們生活水平及工作壓力的提高，腦血管疾病(cerebrovascular disease CVD)的發(fā)生率越來(lái)越高，以它高復(fù)發(fā)率、高致殘率、高死亡率的三大特點(diǎn)給家庭和社會(huì)帶來(lái)沉重負(fù)擔(dān)。動(dòng)脈粥樣硬化(Atherosclerosis AS)是腦血管疾病的病理基礎(chǔ)，動(dòng)脈粥樣硬化可以累及全身尤其是彈力型動(dòng)脈血管，大量的臨床及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明頸動(dòng)脈粥樣硬化能反映所有動(dòng)脈粥樣硬化的病理特點(diǎn)，頸

2、動(dòng)脈內(nèi)、中膜厚度（CIMT）的增加是反映全身動(dòng)脈硬化的最早期最敏感的指標(biāo)之一[1]和觀察動(dòng)脈粥樣硬化病變的代表性窗口。動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的形成及易損斑塊的脫落、破裂、血小板聚集、血栓的形成是缺血性腦血管病的最主要發(fā)病機(jī)制[2]。目前，動(dòng)脈粥樣硬化形成的機(jī)制尚不十分明確，報(bào)道的有脂質(zhì)浸潤(rùn)學(xué)說(shuō)、氧化應(yīng)激學(xué)說(shuō)、炎癥反應(yīng)學(xué)說(shuō)、損傷反應(yīng)學(xué)說(shuō)、血栓形成學(xué)說(shuō)、血小板聚集學(xué)說(shuō)和平滑肌細(xì)胞克隆學(xué)說(shuō)等。隨著國(guó)內(nèi)外學(xué)者的不斷研究，認(rèn)為動(dòng)脈粥樣硬化是上述多個(gè)因素

3、共同參與而形成的，并且為了阻止及延緩動(dòng)脈粥樣硬化及易損斑塊的形成而進(jìn)行了大量的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及臨床研究，他汀類(lèi)藥物是目前應(yīng)用最廣泛最有效的調(diào)脂、穩(wěn)定動(dòng)脈粥樣斑塊及逆轉(zhuǎn)動(dòng)脈粥樣硬化的藥物，阿托伐他汀是目前他汀類(lèi)藥物中效果最顯著、副作用最小的代表性藥物，常規(guī)劑量阿托伐他?。?0-20mg/天）就有證據(jù)表明可有效增加斑塊的穩(wěn)定性及逆轉(zhuǎn)動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)程。但是目前對(duì)于阿托伐他汀穩(wěn)定及逆轉(zhuǎn)動(dòng)脈粥樣硬化易損斑塊的作用機(jī)制尚不十分明確，隨著人們對(duì)他汀類(lèi)藥物

4、的認(rèn)識(shí)不斷加深，目前強(qiáng)化劑量的阿托伐他汀在預(yù)防及治療腦血管疾病的研究逐漸得到人們的認(rèn)同。本實(shí)驗(yàn)研究是基于脂質(zhì)浸潤(rùn)、氧化應(yīng)激及內(nèi)皮損傷等學(xué)說(shuō)的基礎(chǔ)上，總結(jié)前人的經(jīng)驗(yàn)，通過(guò)多種損傷途徑制造一個(gè)簡(jiǎn)單、實(shí)用、經(jīng)濟(jì)的大鼠動(dòng)脈粥樣硬化模型，給以阿托伐他汀灌胃治療，通過(guò)檢測(cè)其血脂水平、血漿Hs-CRP、易損斑塊內(nèi)MMP-9的表達(dá)及通過(guò)解剖頸動(dòng)脈在顯微鏡下直觀的觀察粥樣硬化血管的組織病理學(xué)變化，來(lái)探討阿托伐他汀預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化的形成、穩(wěn)定及逆轉(zhuǎn)易損斑塊

5、的作用機(jī)制及其量效關(guān)系，為臨床干預(yù)提供可靠的依據(jù)。
　　材料與方法:
　　將48只健康雄性清潔級(jí)成年Sprague-Dawley(SD)大鼠隨機(jī)分為四組（對(duì)照組、模型組、常規(guī)劑量治療組、強(qiáng)化劑量治療組，各12只），普通飼料適應(yīng)性喂養(yǎng)一周后，給予模型組及治療組喂養(yǎng)配好的高脂飼料及腹腔定期注射維生素D3針，對(duì)照組仍喂養(yǎng)普通飼料，持續(xù)造模14周后，大鼠尾靜脈采血測(cè)量血脂及高敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)，處死大鼠后手術(shù)切取雙側(cè)頸內(nèi)動(dòng)

6、脈各1cm，光鏡下觀察頸內(nèi)動(dòng)脈組織學(xué)變化，測(cè)量頸內(nèi)動(dòng)脈內(nèi)中膜厚度及粥樣硬化易損斑塊病理學(xué)變化，計(jì)數(shù)易損斑塊數(shù)目及面積，采用免疫組織化學(xué)法檢測(cè)易損斑塊中基質(zhì)金屬蛋白酶9(MMP-9)的表達(dá)。
　　結(jié)果:
　　1.血脂水平:通過(guò)高脂配方飼料灌胃及阿托伐他汀藥物治療后，各組大鼠血脂水平（膽固醇TC、甘油三酯TG、低密度脂蛋白LDL-C）相比較，模型組與兩個(gè)治療組明顯高于對(duì)照組(P＜0.01);而治療組明顯低于模型組(P＜0.01)

7、;兩個(gè)治療組間相比較，強(qiáng)化治療組低于常規(guī)劑量組(P＜0.05)。
　　2.血清hs-CRP:強(qiáng)化劑量組和常規(guī)劑量組血清hs-CRP測(cè)定結(jié)果均明顯低于模型組(P＜0.01)，強(qiáng)化劑量組又低于常規(guī)劑量組(P＜0.05)，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
　　3.蘇丹Ⅲ染色及HE染色觀察頸內(nèi)動(dòng)脈病理組織學(xué)病變:對(duì)照組大鼠頸內(nèi)動(dòng)脈內(nèi)膜光滑、管腔均勻;模型組及治療組大鼠頸內(nèi)動(dòng)脈管腔變窄、內(nèi)膜明顯增厚，內(nèi)含大量的泡沫細(xì)胞及炎癥細(xì)胞，管壁質(zhì)地易碎并彈

8、性明顯下降，可見(jiàn)到明顯的易損斑塊。各組間相比較均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
　　4.免疫組化檢測(cè)粥樣硬化斑塊內(nèi)MMP-9的表達(dá):對(duì)照組大鼠頸內(nèi)動(dòng)脈內(nèi)膜MMP9陰性表達(dá)，常規(guī)劑量組MMP-9免疫組織化學(xué)染色強(qiáng)度、陽(yáng)性細(xì)胞率、總積分與模型組比較明顯降低(P＜0.05)，強(qiáng)化劑量組MMP-9免疫組織化學(xué)染色強(qiáng)度、陽(yáng)性細(xì)胞率、總積分與常規(guī)劑量組比較明顯降低(P＜0.05)。
　　結(jié)論:
　　1.阿托伐他汀能夠有效降低血脂水平、血清hs-C