歐洲心臟病學會肺動脈高壓指南解讀肺動脈高壓診治規(guī)范

1、肺動脈高壓概念,肺動脈高壓是指以肺血管阻力進行性增高，并導致右心室衰竭及死亡為特征的一組疾病。主要包括特發(fā)性肺動脈高壓，和其它疾病相關性肺動脈高壓，如結締組織疾病、先天性體－肺循環(huán)分流、門靜脈高壓、人類獲得性免疫缺陷病毒感染等。肺動脈高壓的判定標準：靜息mPAP>25mmHg,或運動時mPAP>30mmHg,并且PCWP≤15mmHg,PVR>3 mmHg/L/min（Wood單位）。 各型肺動脈高壓有著相同的肺微

2、循環(huán)阻塞性病理學改變，提示它們有相似的病理生理學發(fā)展過程。在前列環(huán)素等藥物應用前，IPAH患者預后極差，從被診斷至死亡的存活時間中位數(shù)僅2.8年，近年隨著基礎、臨床研究的進步，已有所改觀。,肺動脈高壓概念提出及重要會議,1951年Dresdale等首先提出了原發(fā)性肺動脈高壓和繼發(fā)性肺動脈高壓的概念， 1973年世界衛(wèi)生組織（WHO）在Geneva主辦了第一屆原發(fā)性肺動脈高壓國際研討會 1998年WHO在法國Evian召開了第二次原發(fā)

3、性肺動脈高壓國際研討會，制定了肺動脈高壓臨床分類標準。 2003年WHO在意大利的威尼斯又舉行了第三次肺動脈高壓專家工作組會議，對分類標準做了進一步修改，并以 “特發(fā)性肺動脈高壓”這一概念取代了“原發(fā)性肺動脈高壓”。,第一屆WHO肺動脈高壓會,Geneva,1973,推薦不能解釋的“原發(fā)性肺動脈高壓”的定義把臨床與病理學術語區(qū)別開臨床診斷的PPH病理學上可分為3種形態(tài)：致叢性肺動脈病血栓栓塞性疾病靜脈閉塞性疾病建立了國際

4、性PPH注冊,第二屆WHO肺動脈高壓會,Evina,1998,推薦新的肺動脈高壓分類描述病理結果危險因素/易患疾病（HIV、PoPAH等）早發(fā)現(xiàn)（篩查）遺傳學藥物治療（靜脈用依前列醇 ）移植,第三屆WHO肺動脈高壓會,Venice,2003,推薦修改了肺動脈高壓臨床分類（以 “特發(fā)性肺動脈高壓” 取代“原發(fā)性肺動脈高壓”）病理學研究進展（肺血管內皮細胞功能異常、SMC鉀通道受損、5-羥色胺轉運體表達改變等）遺傳學進展

5、（BMPR2基因突變等）診斷流程以循證醫(yī)學為基礎的藥物治療策略,1.    肺動脈高壓（PAH） 1.1特發(fā)性（IPAH）1.2家族性（FPAH）1.3下列相關因素所致（APAH） 1.3.1 結締組織病 1.3.2 先天性體－肺分流 1.3.3 門靜脈高壓1.3.4 HIV感染1.3.5 藥物和毒物1.3.6 其他（甲狀腺病、糖原過多癥、Gaucher’s病、

6、遺傳性出血形毛細血管擴張癥、血紅蛋白病、骨髓組織增生性疾病、脾切除術）1.4 因嚴重的肺靜脈或毛細血管病變所致 1.4.1 肺靜脈閉塞癥（PVOD） 1.4.2 肺毛細血管瘤(PCH)1.5 新生兒持續(xù)性肺動脈高壓（PPHN ),,肺循環(huán)高壓臨床分類－威尼斯 2003,,肺循環(huán)高壓臨床分類－威尼斯 2003,2.與左心病變有關的肺循環(huán)高壓 2.1累及左房或左室的心臟病 2.2左側瓣膜性心臟病3．與呼吸系統(tǒng)疾病和/或低氧血

7、癥有關 3.1慢性阻塞性肺病 3.2間質性肺病 3.3睡眠呼吸紊亂 3.4肺泡低通氣綜合癥 3.5長期生活于高原環(huán)境 3.6發(fā)育異常,,肺循環(huán)高壓臨床分類－威尼斯 2003,4.慢性肺動脈血栓和/或栓塞所致 4.1肺動脈近端血栓栓塞 4.2肺動脈遠端血栓栓塞 4.3非血栓性的肺栓塞（腫瘤、寄生蟲、異物）5.混合性 類肉瘤樣病、組織細胞增多癥、淋巴管瘤病、肺血管壓迫（腺病、腫瘤、纖維性縱隔炎）,根據(jù)證據(jù)級別對

8、危險因素及相關因素的分類,根據(jù)證據(jù)級別對危險因素及相關因素的分類,肺循環(huán)高壓的診斷,應包括四個步驟：臨床懷疑PH;證實PH；對PH進行臨床分類；對PH進行臨床評估,一、臨床懷疑PH,臨床上無基礎心肺疾病的人出現(xiàn)呼吸困難，或患者出現(xiàn)不能單純用心肺疾病來解釋的呼吸困難，都應考慮到PH的可能。當患者有發(fā)生PH的高危因素時，如CTD、HIV感染、門脈高壓、先天性心臟病等，更應考慮到PH的存在。另外，臨床上部分患者是因為其他原因做心電

9、圖、胸片、心臟超聲檢查時發(fā)現(xiàn)PH。,二、PH的證實,PH的診斷可通過心電圖、胸片、經胸多普勒心臟超聲檢查證實。心電圖對診斷PH的敏感性和特異性均不高，分別為55％和70％，所以不能僅憑心電圖正常就排除PH。90％的IPAH患者在初次就診時，胸片即可發(fā)現(xiàn)異常，包括：肺門動脈擴張伴遠端外圍分支纖細（“截斷”征）、右心房室擴大。還可排除中、重度肺部疾病以及左心疾病所致肺靜脈高壓。但不能僅憑正常胸片排除輕度的左心疾病所致或肺靜脈閉塞性PH。

10、超聲心電圖是一項很好的PH無創(chuàng)篩查方法。多項研究顯示，超聲所測量的PASP與右心導管所測值具有良好的相關性（0.57～0.93）。為減少診斷的假陽性，對PASP超聲測值為36－50mmHg的輕度肺高壓患者，必須結合臨床資料和其它檢查判斷是否為PH。,三、PH的臨床分類,肺高壓的臨床分類所需的基本檢查包括：肺功能檢查、血液學檢查、心臟超聲、肺通氣/灌注顯像，必要時還應進行肺部增強CT和肺動脈造影。,Pulmonary arterial

11、hypertension,Clinical signsANA,RFHR-CT,Anti-HIV,History,Clinical signsAbdominal ultrasoundLiver functions test,TTETEE,CTD,HIV,Porto-pulmonary,Eisenmenger,AnorecticDrugs,PVODPCH,,,,,,,,,,prognosis,Worse,Better,Idi

12、opathic PAH or Familial PAH,,,,四、肺動脈高壓的評價（類型、運動耐量、血流動力學）,一旦肺動脈高壓的診斷成立，就應進一步檢查，明確其所屬類型，評估患者的運動耐量以及血流動力學情況。血液學檢查和免疫學檢查血常規(guī)、血生化、甲狀腺功能檢查應作為常規(guī)檢查。應篩查有無易栓癥，包括抗磷脂抗體檢查，即狼瘡抗凝物和抗心磷脂抗體。CTD的診斷主要根據(jù)臨床和實驗室檢查。免疫組化檢查包括抗核抗體、抗SCL70和RNP。大

13、約1/3的IPAH患者呈現(xiàn)陽性，但抗核抗體滴度低（?1：80 稀釋度）?？购丝贵w滴度有意義升高和/或有可疑的CTD臨床征象的患者都應進一步行血清學檢查和風濕科會診。HIV的血清學檢查。,四、肺動脈高壓的評價（類型、運動耐量、血流動力學）,一旦肺動脈高壓的診斷成立，就應進一步檢查，明確其所屬類型，評估患者的運動耐量以及血流動力學情況。腹部超聲可靠地排除肝硬化和（或）門脈高壓。還可鑒別門脈高壓的原因是右心衰竭抑或肝硬化所致。運動耐量

14、客觀評估患者的運動耐量，對于判定病情嚴重程度和治療效果有重要意義。最常用檢查包括：6MWT和心肺運動試驗。血流動力學右心導管可用于證實肺動脈高壓的存在，評價血流動力學受損的程度、測試肺血管反應性。,急性血管反應試驗,急性血管反應試驗陽性標準是：mPAP下降>10mmHg,絕對值下降至≤40mmHg，伴心輸出量不變或增加。通常僅10％～15％的IPAH患者為陽性。對長期大劑量CCB治療能持續(xù)保持反應的標準是：經過幾個月單獨服

15、用CCB治療，IPAH患者能維持在NYHA功能I～II級狀態(tài)，并且血流動力學指標接近正常。在血管反應試驗陽性的患者中，僅有一半左右的患者能符合此標準以上試驗主要以IPAH患者為研究對象，對于CTD或先天性體－肺分流相關肺動脈高壓患者的研究尚不多，但指南仍建議對這部分患者也應積極篩查，對合適的患者采用CCB治療。,五、病情嚴重程度的評估,臨床指標中最具有預測價值的是NYHA功能分級 運動耐量6MWT對于肺動脈高壓患者的預后具有重要的

16、預測價值。 試驗時動脈血氧飽和度下降超過10％時，患者死亡風險增加2.9倍。功能III/IV級的患者在接受前列環(huán)素治療前6MWT≤250米，或治療后3月時6MWT<380米，其預后不良。心肺運動試驗時，若峰值氧耗量低于10.4ml/kg/min，提示預后較差。,血流動力學IPAH患者治療前基線平均右房壓和平均肺動脈壓的升高，心輸出量和中心靜脈血氧飽和度的下降預示患者預后不良。急性血管反應試驗陽性者的預后較陰性者好。,五、

17、病情嚴重程度的評估,血液學檢查PH患者常有高尿酸血癥，與血流動力學異常相關。 急性血管反應試驗陽性者的預后較陰性者好。右室負荷過重的PAH患者腦鈉肽（BNP）升高，并且與右心功能不全嚴重程度及病死率相關。神經內分泌激素如去甲腎上腺素和ET-1血漿水平與生存率相關。最近有報道說，PAH患者治療前和治療后肌鈣蛋白升高提示預后不佳。,五、病情嚴重程度的評估,肺動脈高壓治療年代學,年

18、 治療1950－1980 經驗性的，各種血管擴張劑用于急性 血管反應試驗（妥拉蘇林、乙酰膽堿、 氯甲苯噻嗪、肼苯噠嗪、酚妥拉明、 異丙腎上腺素、硝酸鹽類、 維

19、拉帕米 （異搏定）、硝苯吡啶和硫氮唑酮1970－1980 血管擴張劑的非對照臨床試驗1980－ 口服抗凝劑、大劑量鈣拮抗劑（急性 血管反應試驗應答者）,,證據(jù)級別及診斷、治療建議分級的制定原則,建議等級：I級 有充分證據(jù)證實和/或一致認

20、為診斷程序和 治療是有益的、有用的和有效的；II級 對治療的有效性/有用性證據(jù)不一致和/或 意見有分歧； IIa級 證據(jù)/意見支持有用/有效；IIb級 對治療的有效性/有用性沒有肯定證據(jù)和/或意見；IIIa級 有充分證據(jù)證實和/或一致認為治療無效，而且在某些病例甚至是有害的。注ESC不建議級別III的使用,,,證據(jù)級別及診斷、治療建議分級的制定原則,證據(jù)級別 ：A 證據(jù)來源于多中心

21、隨機對照臨床試驗或薈萃分析B 證據(jù)來源于單中心隨機對照臨床試驗或大規(guī)模非隨機研究C 證據(jù)來源于小規(guī)模研究、回顧性研究、病例注冊登記以及專家共識,基礎治療,推薦級別 證據(jù)水平利尿劑(49％-70％) Ⅰ C 地高辛(18％-53％) Ⅱb C吸氧(10％-20％) Ⅱa C口

22、服抗凝劑（50％-80％） Ⅱa C,,吸入依洛前列環(huán)素（Iloprost）,依洛前列環(huán)素是一種化學性質穩(wěn)定的前列環(huán)素類似物，可以通過靜脈注射、口服和霧化吸入給藥。理論上，霧化吸入具有一定的優(yōu)勢，可以選擇性地作用于肺循環(huán)。事實上，由于泡內肺動脈被肺泡單位緊密包繞，因此經吸入沉積在肺泡的依洛前列環(huán)素可以直接作用于肺泡壁上的小動脈，產生舒張作用。為確保藥物能沉積在肺泡產生作用，應使霧化顆粒直徑足

23、夠小（3～5?m）。研究顯示，單次吸入依洛前列環(huán)素（萬他維）可以使mPAP降低10%?20%，作用持續(xù)45～60min。因此需頻繁吸入才能維持療效（每天6～12次）。依洛前列環(huán)素的不良反應常有頻繁咳嗽、面部潮紅和頭痛?？傮w來說，該藥的耐受性較好。吸入依洛前列環(huán)素已被歐洲EMEA批準用于NYHA功能III級的IPAH患者，而且在澳大利亞和新西蘭也被批準用于NYHA功能III、IV級的PAH和沒有手術指征的CTEPH患者。對于IPAH

24、患者, 建議等級/證據(jù)級別：IIa/B,,呼吸模式對霧化液滴在肺泡沉積的影響 (霧化液滴直徑=3 µm),,,,,0,,,20,,,40,,,60,,,80,,,100,,,,,,V = 0.3 L, F = 1.5 L/s,,V = 0.3 L, F = 0.1 L/s,,V = 2.0 L, F = 1.5 L/s,,V = 2.0 L, F = 0.1 L/s,,acc. G. Scheuch et al. Ein n

25、eues Konzept in der Inhalationstherapie. In: Aerosole in der Inhalationstherapie III, Dustri-Verlag, München, 1999, S. 24-31.,Alveolar Deposition [%],V = Tidal VolumeF = Flow,,博森坦（bosentan）,博森坦是這類藥中最早被合成，同時阻滯ETA受體和

26、ETB受體，具有口服活性的非選擇性內皮素受體拮抗劑。隨機臨床試驗表明，長期口服博森坦可使PAH患者的運動耐量、功能分級、血流動力學參數(shù)、心臟超聲多普勒指標以及病情出現(xiàn)惡化的時間得到明顯改善。,博森坦（bosentan）,有非隨機對照試驗表明，博森坦對兒童PAH患者也有良好的療效。博森坦的療效與劑量間的量效關系不明顯，但其肝功能損害程度卻與劑量成正比。故宜使用較小的治療劑量。推薦靶目標劑量為125mg bid。 不良反應還包括：貧血、

27、致畸、睪丸萎縮、男性不育、液體潴留和下肢水腫。因此，服用此藥患者在治療前和治療過程中，至少每月應檢查肝功一次，血紅蛋白和紅細胞比積也應定期復查，對育齡期婦女應作好避孕措施，對青年男性患者應講清對生殖系統(tǒng)的影響.對于IPAH和硬皮病相關PAH但不伴明顯肺間質纖維化患者,如NYHA功能III級建議等級/證據(jù)級別：I/A;如NYHA功能IV級建議等級/證據(jù)級別：IIa/B,5型磷酸二酯酶抑制劑,西地那非(Sildenafil)是具有口服活性

28、的選擇性環(huán)磷酸鳥苷（cGMP）- PDE-5的抑制劑，通過增加細胞內cGMP濃度使平滑肌細胞松弛、增殖受抑而發(fā)揮藥理作用。PDE-5選擇性富含于肺循環(huán)中，慢性PH時其基因表達增加、活性增強。這提示西地那非可能對肺血管作用更強。許多非對照研究已顯示出口服西地那非對PAH、CTEPH和肺纖維化有關PH有效。2005年6月美國FDA已批準西地那非20mg tid用于PAH的治療。,房間隔球囊造口術,幾項實驗及臨床研究顯示，房間隔缺損的存在

29、對嚴重PH者可能是有益的。盡管右向左分流使體動脈血氧飽和度下降，但心房之間的分流可增加體循環(huán)血流量，結果氧運輸增加。此外，房水平分流能緩解右心房、室壓力，減輕右心衰竭的癥狀和體征。房間隔球囊造口術在PAH中的治療作用尚不肯定。多作為肺移植術前的過渡。與病例對照組相比，房間隔球囊造口術患者臨床表現(xiàn)、血流動力學狀態(tài)得到改善，存活率增加。房間隔球囊造口術的適應證：晚期肺動脈高壓NYHA功能III、IV級，反復出現(xiàn)暈厥和/或右心衰竭者；用于