肝衰竭重型肝炎肝性腦病若干研究進展

1、肝衰竭/重型肝炎/肝性腦病 的若干研究進展,,,由于病毒性肝炎的患者眾多，加之酒精性、藥物性肝病發(fā)病率的上升，肝衰竭的研究日趨熱門。但是迄今有關肝衰竭的定義、病因、發(fā)病機制、診斷標準和治療等問題較多。首先表現(xiàn)在定義、分型尚未統(tǒng)一，機制尚未闡明，成熟的治療手段不多。同樣國內(nèi)相關專業(yè)根據(jù)病情嚴重、預后不良的病毒性肝炎劃定的重型肝炎這一診斷標準，尚未達成共識。更未與國外的爆發(fā)性肝衰竭

2、概念相統(tǒng)一。而其中對"慢性重型肝炎"的歸屬分歧則更大。有關肝性腦病，國外一直將其列為急慢性肝衰的必要條件，盡管也有學者提出將凝血酶原活動度（PTA）在40％以下的非腦病型肝功能不全者列為肝衰前期，但認為只有出現(xiàn)腦病者才可診為肝衰竭的仍占大多數(shù)。新近幾年提出的終末期肝病模型（MELD）預后判斷分式評價，對肝衰和腦病較為適用。,一、肝衰竭和重型肝炎的定義,有人將急性肝炎伴黃疸及凝血障礙者稱為嚴重急性肝炎，其預后通常較佳，

3、但亦可發(fā)展為肝衰竭或慢性肝炎，此類肝炎與暴發(fā)性肝衰竭（FHF）及亞暴發(fā)性肝衰竭（SFHF）有相似病因及臨床表現(xiàn)，但預后各不相同，其鑒別診斷十分重要（表1）。,表1 嚴重急性肝炎、FHF及SFHF的臨床特征,這一觀點日本與我國學者是一致的。我國將腦病型及非腦病型重型肝炎混為一談，并將重型肝炎翻譯成Severe hepatitis 是不妥當?shù)模^易引起混淆。,美國國立急性肝衰竭研究組總結了16 個醫(yī)療中心206 例急性肝衰竭ALF患者的病

4、因，其中女性占73％，年齡15 歲～76 歲，平均年齡39 歲。其中乙酰醋氨酚、特異性藥物反應分別占37％和18％ ，而肝炎病毒僅占14％。該資料將因慢性乙型肝炎發(fā)生再活化，丁型肝炎病毒（HDV）重疊感染及從HBeAg到抗－HBe的血清學轉換等所致肝衰竭均列入ALF 范疇，這與我國的分類方法頗不一致。原因是國外對乙型肝炎的隱性過程常常忽略不計，只要HBV攜帶者過去無明顯肝病發(fā)作史，本次為急性起病，即可列入ALF范疇。我國則更強調(diào)乙型肝炎

5、慢性化和重型化的連續(xù)發(fā)展過程，而國外則更看重本次急性發(fā)作的影響。有作者曾提出，慢性重型肝炎實為一異質(zhì)性群體，可分為兩類，一類以肝壞死為主，其腦水腫表現(xiàn)突出，病情發(fā)展急劇，腦病一旦出現(xiàn)，進展迅速。另一類以肝功能失代償為主。其腦病可反復發(fā)生，但腦水腫不明顯。病情進展緩慢。以肝功能失代償為主者包括終末期肝硬化伴誘因者。以肝壞死為主者預后較差，以肝失代償為主者中終末期肝硬化預后亦較差，但發(fā)展緩慢，而肝硬化伴誘因者預后取決于誘因的解除。在新的肝衰

6、竭分類方法出臺之前，將以肝壞死為主、且無明顯與本次病變相關的肝炎發(fā)作史者歸入ALF ，而將以肝臟失代償為主者列入慢性肝衰竭（CLF），這將有助于統(tǒng)一ALF 的認識。,有人也提出慢加急性肝衰竭（ACLF ）的定義，它常通過上消化道出血或毒血癥等一種或多種機制引起的瀑布反應，最終導致肝臟的進一步損害。這些透發(fā)因素的直接作用和伴隨的肝功能失代償形成了一種體內(nèi)的炎性環(huán)境，極易發(fā)生循環(huán)失調(diào)并最終導致ACLF患者的多臟器衰竭。這些病理變化中的主要介

7、質(zhì)是腸／肝源性炎性細胞因子、自由基和一氧化氮（NO) 。,二、肝性腦病定義和機制,傳統(tǒng)觀點認為，肝性腦?。℉E）系嚴重肝病所致，以代謝紊亂為主要特征的中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能失調(diào)綜合征，主要臨床表現(xiàn)為意識障礙、行為異常及昏迷。2001 年國際上提出了有關HE的最新共識，將過去的基礎疾病由嚴重肝病修正為嚴重的肝功能失調(diào)或障礙，并按此原則將HE 分為3 種主要類型。A 型為急性肝衰竭相關HE ( ALF A－HE ) ，它不包括慢性肝病伴發(fā)的急性H

8、E。B 型為不伴有內(nèi)在肝病的嚴重門體分流，并需肝活檢提示肝組織學正常，故此型不易明確診斷，且少見于肝病內(nèi)外科。C 型指在慢性肝?。斡不A上發(fā)生的HE ，不論其臨床表現(xiàn)是否急性。目前認為肝功能不全是本型發(fā)生的主要因素，而循環(huán)分流居于次要地位，但二者有協(xié)同作用。,國外報道FHF 時重度肝性腦病均存在腦水腫，最終導致腦疝及死亡。黃疽至肝性腦病時間越短，腦水腫往往越為突出，由此造成的神經(jīng)損傷甚至可持續(xù)至成功的肝移植之后。有關FHF 時腦水腫

9、發(fā)生機制及其對策的研究新進展有以下幾方面。,星形膠質(zhì)細胞腫脹：在動物實驗性FHF 及臨床FHF 死后即刻尸解均發(fā)現(xiàn)細胞成分的顯著腫脹，其中亦有星形膠質(zhì)細胞的腫脹。己知它對維持細胞外液容量具有重要作用，但其改變是因還是果尚待研究。,有報道，臨床上發(fā)生肝性腦?、蠖然騃V度者24h 內(nèi)如動脈氨濃度大于146.75μmol ／L（250μg／dl） , 提示有腦水腫并易發(fā)生癲癇。低鈉血癥可致星形膠質(zhì)細胞腫脹，并加重氨所致腦水腫。細胞因子如TNF

10、α及周圍苯二氮卓可致培養(yǎng)星形膠質(zhì)細胞腫脹。星形膠質(zhì)細胞腫脹可改變腦內(nèi)神經(jīng)膠質(zhì)細胞及其他細胞成分的交流，除FHF 外，據(jù)認為肝硬化患者長期存在輕度腦水腫，但此說仍有待證實。也有報道發(fā)現(xiàn)肝硬化患者有明顯腦水腫伴顱高壓。,細胞外谷氨酸鹽變化：通過腦微透析（microdialysis）可在實驗性FHF模型檢測細胞外谷氨酸鹽。其增高約為正常的2～3 倍。在正常情況下，細胞外谷氨酸鹽，為“谷胱甘肽－谷氨酸鹽”循環(huán)的成分，星形膠質(zhì)細胞生成的谷胱甘肽被

11、攝入前突觸神經(jīng)元，繼而通過谷胱甘肽合成轉化為谷氨酸鹽，包入突觸介質(zhì)后釋放到突觸裂縫，在該處與特異性親離子受體或親代謝受體，產(chǎn)生其激活效應。最后，谷氮酸鹽通過一系列轉運因子，重新被星形膠質(zhì)細胞攝入，完成循環(huán)周期。,腦循環(huán)：有關FHF循環(huán)的研究技術尚存在一定局限性。有研究表明發(fā)展為腦水腫者常見腦血流量增加，“過分灌注”即用于形容這種腦血流量超過其正常需求的情況。目前認為FHF時腦水腫系因某些未知的顱內(nèi)信號引起腦血管擴張所致。雖然FHF患者常

12、見高動力循環(huán)，表現(xiàn)為心輸出量增加和外周血管阻力降低，但至今未證實全身與腦血流動力學之間存在相關關系。應用低溫療法減少腦血流量從而控制腦水腫早就有之。但對于程度較輕的腦病患者，發(fā)生寒戰(zhàn)是經(jīng)常性的。,三、肝衰竭、重型肝炎和腦病的評價體系,出于肝移植器官分配優(yōu)先權方面的需要，美國Mayo clinic的Kamath 等提出了新的評價體系，稱為終末期肝病模型（MELD）。他們最初將MELD 成功用于評估經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門腔吻合術（TIPs ）的肝硬

13、化患者術后短期預后，以后發(fā)現(xiàn)它對肝移植后1周、3個月及1年預后判斷均較為準確，又將其用于測估4 組患者預后，包括失代償肝病住院患者、非淤膽型肝硬化急診患者、原發(fā)性膽汁性肝硬化患者及80 年代非選擇性肝硬化患者，結果發(fā)現(xiàn)MELD 能很好地預測上述患者的3個月內(nèi)預后，其C統(tǒng)計值（C－statistic ）分別為0 .87 、0.80、0.87 及0.78。然而，MELD 對門靜脈高壓相關并發(fā)癥預測的準確度不高，如自發(fā)性細菌性腹膜炎及食道靜脈

14、出血的C統(tǒng)計值分別為＜0.01 及0.01～0.03, 鑒于上述并發(fā)癥發(fā)生隨機性較高，MELD顯然不適用。由于MELD系通過前瞻性分析而來，而非象child－Turcotte - Pugh 分類那樣屬于經(jīng)驗性分析，故具有較高的實用價值，亦得到較高評價。MELD 主要含有血清肌酐（Cr）、膽紅素（TBil ）、反映凝血酶原時間的國際正?；嚷始安∫?，該預測公式如下：,MELD分值＝ 3.8×log( TBil[mg

15、/ dl ] ) + 11. 2×log(INR)＋9.6×log（Cr[mg/dl]) + 6.4×病因（病因：淤膽性或酒精性為0，其他為l ),研究發(fā)現(xiàn)，在3個月存活率方面MELD 積分的辨別力( discrimination power ）即準確率顯著優(yōu)于child－Pugh 積分，但前者對長期預后的判斷則不夠準確，表現(xiàn)為對死亡危險因素的評估過高。此外，眾多單因素的作用有待闡明，尤其象V因子、動脈血

16、酮體比（AKBR）影像學檢查、Gc蛋白等單因素的意義尚待進一步研究。由單因素組合而成的預后判斷公式則更為復雜，它不僅涉及單因素篩選問題，還要考慮單因素的影響大小及其相互關系。以此衡量呼聲較高的MELD ，雖然它具有眾多優(yōu)點，即考慮了不同病因TBil 、INR 及Cr等指標的影響，但從臨床肝病學的角度看仍并非完善。例如，年齡、性別、基礎疾病、肝性腦病、腹水／腹膜炎、肝臟大小、白蛋白水平及其降低速率（反映肝細胞生物合成功能）等無疑仍具有重要

17、影響。此外，MELD 公式將病因中淤膽性或酒精性設為0和其它疾病設為l 亦不盡合理，因為臨床上發(fā)現(xiàn)不同肝炎病毒所致重型肝炎預后差異顯著，如HBV所致重型肝炎病死率遠高于HAV感染，且同樣的HBV感染是否伴HDV感染預后差異很大。因此，今后有必要加強有關研究，設計出更為合理而有效的預后判斷模式。,四、從臨床癥狀觀察看重型肝炎 三危癥的中醫(yī)學意義：,重型肝炎，無論在中醫(yī)或西醫(yī)，均被

18、列入“急癥”范疇。據(jù)對196例肝昏迷病例觀察，凡進入肝昏迷的患者，都不同程度出現(xiàn)過頻繁嘔吐、呃逆或便意頻仍等消化癥狀。這些癥狀的出現(xiàn)往往與其預后密切相關，故我們稱之為重型肝炎“三危癥”。,表2兩組出現(xiàn)三危癥比較 例,出現(xiàn)“三危癥”與進入昏迷的時間觀察 見表3,表3三危癥和昏迷的時間關系 例,中醫(yī)在發(fā)病病理方面認為：暴病之發(fā)，多因“邪氣肆虐’或“正氣急虛”；諸急病變，多有“氣機逆亂”參與；危急之癥皆為“邪氣極盛”或“正氣極虛”等兩

19、個極端。這些觀點正不斷為后世的臨床實踐所證實。重型肝炎、肝昏迷前驅嘔吐、呃逆和便意頻仍的出現(xiàn)，正是陰陽離決前夕，氣機逆亂的臨床標志。,嘔吐 重型肝炎來勢猛，持續(xù)時間長，間歇時間短，可不伴惡心，這是一種日趨惡化的中毒癥狀。嘔吐頻是胃氣衰敗之標志，嘔吐頻作隨之出現(xiàn)的肝昏迷，表明疾病的急迫性和嚴重性，此在重型肝炎、肝昏迷病人中占85.7％，反應出邪毒極盛，胃氣所不存的險候。,呃逆 現(xiàn)代醫(yī)學認為，是由于某種物理、化學因素引起內(nèi)臟功能紊亂，膈

20、肌痙攣所致。嚴重的呃逆致難以進食，甚至影響到呼吸。此類病人進入昏迷的時間較其他兩癥來得短。147 例呃逆者中急性重型占29 例；亞急性重型占65例，為63.9 ％，這與肝細胞大量壞死，內(nèi)毒素迅速堆積，代謝障礙而致消化道急性炎癥、膈肌痙攣有關。值得指出的是，從濕熱交熾、邪毒亢盛的陽黃到氣機逆亂的嘔吐、呃逆，最后至胃氣衰竭，這一過程，時間短，病勢猛，進展迅速，完成了“邪極盛”到“正極虛”的過程，確應引起高度重視。,便意頻仍 是一種直腸肛門

21、刺激癥狀。表現(xiàn)為大便膠粘不爽或里急后重感，但無腹痛、便下膿血等，有的則根本無便排出。便意頻仍如廁，少則7～8 次，多則日達20 余次，此象常被誤為菌痢或腸炎。137 例便意頻仍者中，多數(shù)經(jīng)2 次以上大便常規(guī)和培養(yǎng)，相關細菌余皆為陰性。此癥多發(fā)生在亞急性重型肝炎及慢性重型肝炎，急性重型肝炎則無一發(fā)生，這可能與現(xiàn)代醫(yī)學中的重型肝炎致門脈高壓性腸病有關。中醫(yī)則認為此為濕熱凝聚，瘀阻血絡所致肝脾俱虛，氣機逆亂的病機，往往伴小便短少或不通，腹水日

22、增等癥狀，可見濕熱毒邪由中焦深入下焦，病邪日深，正氣日竭，便意頻仍為危候之一?，F(xiàn)代醫(yī)學所稱的中毒性鼓腸與之相似。,三癥兼見 三危癥中，嘔吐、呃逆屬中焦，便意頻仍屬下焦。黃疸的發(fā)展，中醫(yī)認為以下焦為重，彌漫三焦者甚重。皆由邪不得泄，蒙蔽清竅，彌漫三焦，氣機逆亂所致。其程度可以癥見的不同程度來判斷。我們觀察到，重型肝炎組“三危癥”兼有的病人無一存活；而搶救成活的62 例中，出現(xiàn)單一癥狀的占43 例；嘔吐與呃逆或嘔吐與便意頻仍二癥兼有的僅1

23、1 例和8 例存活。可見毒邪內(nèi)蘊，病機萌動，各癥交錯并見最為棘手。所以通過觀察，我們可以認為重型肝炎的中醫(yī)發(fā)病機理以濕熱蘊結，彌漫三焦，氣機逆亂，傳導失司為妥。至于嘔吐、呃逆、便意頻仍三危癥較肝昏迷前驅癥出現(xiàn)得更早的征象，是值得探討的。我們認為，重癥肝炎的氣機逆亂，預后惡劣，“三危癥”是其危險的信號，故其治療原則以迅速改善消化道癥狀，特別是控制“三危癥”的發(fā)生為重要環(huán)節(jié)。,五、重型肝炎治療中的幾個問題：,由于“重型肝炎”的病情程度和評價

24、上難以進行比較，臨床醫(yī)生難以掌握，治療效果也不易重復。盡管如此，通過國內(nèi)外學者的努力，仍然取得了一些效果。在治療原則上仍強調(diào)早期診斷，早期治療，并須綜合治療。相信隨著循證醫(yī)學的不斷發(fā)展，治療會有新的突破。,對特異性抗病毒治療急性、亞急性重型肝炎的評價,根據(jù)國內(nèi)重型肝炎攻關組的研究結果表明，70 ％以上重型肝炎患者是由乙型肝炎病毒引起。同時患者體內(nèi)干擾素水平較低。因此在理論上有應用抗病毒藥物的依據(jù)。但目前抗病毒藥物主要是以抑制或阻斷病毒復

25、制過程中某一階段發(fā)揮作用。需較長時間用藥，又由于抗病毒藥物的不良反應可加重重型肝炎的癥狀。因此重型肝炎的抗病毒治療存在兩種不同的意見。,干擾素 過去曾有報道а干擾素（INF－α）治療重型肝炎取得良好療效。但經(jīng)過實踐，認為干擾素治療重型肝炎療效不十分滿意。而且不良反應大，甚至可加重肝衰竭。因此多數(shù)學者認為不宜應用，日本學者曾應用INF－α加環(huán)孢素A并聯(lián)合人工肝治療13例急性重型肝炎，6 例死亡。,拉米夫定 是近年來進入臨床應用的抗病

26、毒藥。它可抑制乙型肝炎病毒和人免疫缺陷病毒。對慢性乙型肝炎的治療效果已有報道。近年來對重型肝炎和肝硬化失代償治療的臨床效果也見報道。但目前僅屬文章交流，并非我國專業(yè)組指導意見。,乙型肝炎的發(fā)病機制與機體免疫調(diào)節(jié)功能紊亂有關，因此在治療上日益重視免疫功能藥物的應用。國內(nèi)學者將胸腺肽用于治療重型肝炎，以期達到免疫調(diào)控及重建患者免疫功能的目的，取得了一定的療效。上海重型肝炎攻關組經(jīng)過9年的時間證明小牛胸腺肽有較好的調(diào)節(jié)免疫功能的作用。,免疫調(diào)

27、節(jié)劑,對谷氨酸鹽應用的看法 谷氨酸鹽雖已有40 余年的應用歷史，臨床上也有一定的效果，但目前認為它只能暫時降低血氨，不能改善腦組織氨的濃度。且可引起代謝性堿中毒，可加重肝性腦病。同時在肝性腦病時神經(jīng)元與星狀細胞之間谷氨酸鹽的流通發(fā)生改變。細胞外谷氨酸鹽濃度增高。突觸后神經(jīng)元受體對谷氨酸鹽的攝取減少，星狀細胞運至神經(jīng)元的谷氨酸鹽減少，結果是細胞外谷氨酸鹽增高，引起腦水腫。國外目前已不用谷氨酸鹽治療肝性腦病。,降低顱內(nèi)壓 重型肝炎時腦水

28、腫發(fā)生率較高，可達50％～80％，其中25％左右可發(fā)生腦疝，常造成死亡。顱內(nèi)壓的監(jiān)測對診斷腦水腫的發(fā)生有重要意義，可外用導管插入硬膜下測定顱內(nèi)壓并監(jiān)護治療反應。治療上應早期給予高滲性脫水藥物，以提高滲透壓，使腦組織脫水。冰帽甚至冰毯可用來降低患者體溫，從而保護腦細胞的嘗試似乎有效。,肝性腦病腦水腫的處理,4、肝腎綜合征的處理：,重型肝炎出現(xiàn)肝衰竭少尿，甚至無尿時在實驗室形態(tài)學上都無腎臟病的表現(xiàn)，稱為肝腎綜合癥（HRS），無論是Ⅰ型或Ⅱ型

29、HRS，此時應嚴格控制攝入量。補液量相當于前1d尿量加500～700ml；不用對肝腎功能有損害的抗生素；加用利尿劑；及時補充血漿或人體白蛋白等。最近報道應用可利新（特利加壓素，terlibressin ，三甘氨磷基賴氨酸加壓素），除了對食道靜脈曲張出血有效之外，對肝硬化引起的HRS也有效。,5、肝細胞再生因子,6、前列腺素E1,中醫(yī)學認為，肝性腦病是由于濕熱疫邪、穢濁侵犯中焦，膠著不化，邪毒彌漫三焦。蒙蔽清竅所致。這些論述與現(xiàn)代醫(yī)學關于

30、肝功能衰竭使異常代謝物質(zhì)蓄積，特別是內(nèi)毒素的產(chǎn)生、吸收、彌漫致使血液生化平衡遭致破壞的認識有某種類同。值得指出的是，肝性腦病患者的治療過程中，口服給藥每難以奏效。特別是在患者出現(xiàn)頑固性嘔吐、呃逆、中毒性臌腸和神志不清時，口服藥更有局限性。若鼻飼給藥則有鼻、咽喉或上消化道粘膜出血的危險。乳果糖為一種合成雙糖，可完整到達結腸并在腸道的作用下分解乳酸，從而降低血氨和其它胺類，亦能有效促進腸蠕動。因此，臨床應用乳果糖治療肝性腦病和亞臨床腦病，療

31、效確切，安全性好，但是仍有口服給藥的局限和糖尿病患者慎用等缺點。,7、中西醫(yī)結合的灌腸療法：,祖國醫(yī)學攻下法有“下不嫌早” 的理論。采用中藥煎劑加米醋灌腸，收到滌腸中穢濁、去瘀滯之物和攻下邪毒的效果。觀察表明，此法與乳果糖口服、左旋咪唑、新霉素灌腸清洗療法同樣具有異曲同功之妙。灌腸中藥用生大黃、枳實源承氣方之意，對溫熱病之熱結、便秘、高熱神昏有通腑清熱之功；青黛、蚤體清熱解毒，涼血散結，伍大黃、枳實可增強解毒之力；石菖蒲長于辟穢化濕通竅