學習與記憶神經生物學

1、學習與記憶Learning and Memory: Basic Mechanisms,,,,概要：,學習記憶概念學習的基本類型記憶的基本類型學習記憶的腦功能定位學習記憶的神經機制分子機制可塑性變化長時程增強,概念:,學習：記憶：,獲得新知識或新技能的過程——經歷使大腦產生了變化,將這種知識或技能編碼，儲存以及隨后讀出的過程——大腦在一段時間內保持了這種變化,流程：,,,獲得,鞏固,再現,Acquired or en

2、coded 獲得：感知外界事物或接受外界信息(外界刺激)的階段，也即通過感覺系統向腦內輸入訊號—學習過程Consolidated 鞏固：獲取的信息在腦內編碼貯存和保持的階段Retrieved 再現：將貯存于腦內的信息提取出來使之再現于意識中的過程－－回憶過程,,一、學習的基本類型,非聯合性學習 習慣化 敏感化學習 聯合性學習 經典條件反射

3、 操縱式條件反射,,,,1.非聯合性學習（nonassociative learning） 概念：不需要刺激的反應之間形成某種聯系。 包括：習慣化、敏感化等2.聯合性學習（associative learning） 概念：在時間上很接近的兩個事件重復的發(fā)生，最后在腦內形成聯系。 包括：經典條件反射和操作式條件反射均屬于聯合型學習,非聯合性學習（nonassociative learning） ：

4、概念：人或動物受到一次或多次單一刺激后形成的學習方式。這種學習方式學習不需要將兩個刺激聯系起來。包括：習慣化、敏感化等。,,非聯合性學習,人和動物會對一個新的刺激作出反應如果該刺激對動物既無益也無害，經過多次刺激后，動物就失去了對這一刺激的反應性。通過習慣化，動物學會了辨別某種刺激對它沒有生物學意義,并在以后的生活中忽略這一刺激的存在。,習慣化(habituation),海兔縮腮反射,海兔（Aplysia）有一種非常清楚的反射行為

5、：如果用一般水流噴射或用毛筆觸碰它的噴水管，噴水管和呼吸腮就會收縮，這一反射稱為縮腮反射,習慣化,縮腮反射的神經回路,24個感覺神經元,6個運動神經元,噴水管,鰓,尾,套膜板,頭,非聯合性學習,習慣化：噴水管溫和的觸覺刺激會引起鰓和噴水管收縮。如果反復給以刺激這些反射就會逐漸減弱甚至消失，而表現為習慣化。,來自噴水管的感覺信息經感覺神經元傳自腹神經節(jié)，與L7運動神經元形成突觸，L7支配腮肌，控制縮腮運動。在這個簡單的單突

6、觸反射中，習慣化發(fā)生在哪個環(huán)節(jié)？,習慣化機制,習慣化的機制,遞質釋放量減少： 突觸前膜上N型Ca通道的失活，造成鈣內流減少，使遞質釋放減少； 習慣化也可能使可動員的突觸小泡數減少，從而導致遞質釋放的減少。,習慣化,突觸后電位減弱的原因是因為感覺神經元所釋放的神經遞質谷氨酸顯著減少，而突觸后谷氨酸受體的敏感性沒有變化。,非聯合性學習,習慣化,由于在縮鰓反射的習慣化中感覺神經元與中間神經元和運動神經元以及中間神經元與運動神經元之間的突觸

7、聯系均有所減弱,非聯合性學習,非聯合性學習,當人和動物受到某種強烈的或傷害性刺激后對其他刺激的反應增強。例如當動物受到強烈的痛覺刺激后，它對溫和的觸覺刺激也會產生強烈的反應。,敏感化(sensitization),非聯合性學習,與聯合性學習的條件反射不同，敏感化的形成不依賴于強弱刺激間的配對，也不需要建立強弱刺激間的聯系，因而敏感化也稱為假性條件化。,敏感化(sensitization),敏感化,強刺激,溫和刺激,非聯合性學習,,,敏

8、感化發(fā)生,,,敏感化發(fā)生,,,敏感化發(fā)生,敏感化,敏感化是當動物受到一個傷害性刺激后增強對其他非傷害性刺激的反應性。,非聯合性學習,,,Siphon,Sensoryneuron,Motorneuron,Gill muscle,L29,Shock,Neuroscience,中間神經元的短期興奮，使感覺神經元釋放的神經遞質增加，而運動神經元上神經遞質受體的數量或敏感性并沒有明顯變化尾部一次電刺激興奮中間神經元并釋放5-HT，5-HT與

9、感覺神經元上的5-HT4受體結合后，通過Gs蛋白激活腺苷酸環(huán)化酶以產生環(huán)單磷酸腺苷（cAMP），在感覺神經元內cAMP進而激活cAMP依賴性蛋白激酶（PKA）,敏感化,非聯合性學習,敏感化的機制,易化中間神經元釋放的神經遞質5-HT與感覺神經元上的5-HT4受體結合，再通過Gs蛋白的作用使AC的活力增強，從而使感覺神經元末梢內的cAMP增加，cAMP激活PKA。 激活的PKA至少有3個功能： PKA使K通道磷酸化，改變通道的構型而降

10、低K電流，延長動作電位的時程。 PKA/PKC通過使突觸小泡從遞質庫移向活化區(qū)的可釋放庫，增加遞質的釋放。 PKA/PKC磷酸化并開放L型Ca通道，進一步增加Ca內流。 第2、3種功能依賴于PKA和PKC的協同作用。,強直后增強(posttetanic potentiation)：定義：突觸前末梢受到一短串強直性刺激后在突觸后神經元上產生的突觸后電位增強，可持續(xù)60s。機制：強直性刺激→突觸前神經元內Ca2+ 積累→突觸前末

11、梢持續(xù)釋放神經遞質→突觸后電位增強,補充概念：,,敏感化,習慣化僅僅涉及一個反射回路中的各個神經元,敏感化是一個反射回路的興奮對另一個反射回路的影響,,非聯合性學習,聯合性學習（associative learning）：概念：兩個或兩個以上事件在時間上很接近地重復發(fā)生，最后在腦內逐漸形成聯系。包括：經典條件反射、操作式條件反射,,,,,,,,,,,,,,,,,,聯合性學習,非條件刺激（US）：產生強烈的反應——喂食非條件反射（

12、UR）：先天性的——不需要學習條件刺激（CS）： 不刺激唾液分泌——鈴聲條件反射（CR）： 當CS伴隨US出現時，CS便 引發(fā)出一種新的反應叫條 件反射——需要學習,經典條件反射中的要素,,,,,,非條件反射：是的指在出生后無需訓練就具有的反射。按生物學意義的不同，它可分為防御反射、食物反 射、性反射等。這類反射能使機體初步適應環(huán)境，對個體生存與種系

13、生存有重要的生理意義。條件反射：是指在出生后通過訓練而形成的反射。它可以建立，也能消退，數量可以不斷增加。條件反射的建立要求在時間上把某一無關刺激（鈴聲）與非條件刺激（食物）結合多次，一般條件刺激要先于非條件刺激而出現。條件反射的建立與動物機體的狀態(tài)有很密切的關系,聯合性學習,消退 (extinction)：建立了條件反射后，如果非條件刺激反復不與條件刺激同時出現，所建立的條件反射會逐漸減弱直至消失。消退并不是遺忘。消退是一

14、個新的學習過程。消退所學習的是條件刺激預示著非條件刺激不再到來。,經典條件反射,聯合性學習,,操作式條件反射,饑餓的大鼠放入實驗箱內,實驗箱內有一個杠桿。大鼠偶然壓了一下杠桿而隨后立刻出現食物，大鼠會 ?,,,動物必須通過自己完成某種運動或操作后才能得到強化。,操作式條件反射（operant conditioning）,聯合性學習的共性,,刺激相關性經典條件反射：一種刺激預示另一種刺激的到來操縱條件反射：一種行為預示另一種刺激的到

15、來刺激同步性經典條件反射：非條件刺激必須緊跟條件刺激才能有效地建立操作條件反射：強化刺激必須緊跟操作才能有效地建立。,記憶分類,陳述性記憶信息儲存和回憶的方式 非陳述性記憶,,長時記憶記憶保持的時間 短時記憶,,記憶的儲存有階段性,普遍接受的一種記憶分類就是將記憶分成短時記憶：數秒到數分鐘長時記憶：相對長期穩(wěn)定，但隨時間

16、的推 移會逐漸減弱,記憶的儲存有階段性,記憶儲存的階段性,記憶儲存的階段性是從短時記憶向長時記憶的轉化過程 剛學到的新知識先在短時工作記憶中加工，然后經過一步或若干步轉化為永久性的長時記憶。當回憶時，一個搜尋和提取系統從儲存的記憶中找到所要的信息,,First OrderMemory,Sensory Memory,外界信息輸入,遺忘（信息丟失）,注意,不重復,遺忘,,,Sec

17、ond OrderMemory,重復,Third OrderMemory,可能遺忘,再現,終生不忘,Short-term Memory,Long-term Memory,不注意,,,,,,,Neuroscience,記憶儲存的階段性,,,,,,,,,,,,,影像記憶：感覺影像出現后的1秒內 即刻記憶：可保持幾秒鐘短時記憶 初級記憶：1890年提出，一時即過而 仍保留在意識

18、中的記憶和 對事件的選擇注意 工作記憶：1983年，從認知心理提出 的概念，指在執(zhí)行某些認 知行為中的一種暫時的信 息儲存。,短時記憶,分 類,,,,,,記憶時程及其特點的比較,陳述記憶（顯晰性記憶）,非陳述記憶（隱含性記憶）,知道怎么做,知道是什么,陳述性記憶,陳

19、述記憶是有關時間、地點和人物的知識，這種記憶需要一個清醒地回憶的過程。它的形成依賴于評價，比較和推理等認知過程。陳述記憶儲存的是有關事件或事實的知識，它有時經過一次測試或一次經歷即可形成。我們通常所說的記憶就是指的陳述記憶。,,概 念,陳述性記憶,事件記憶——有關事件和個人經 歷的記憶。例如“昨 天上午我上學了” 陳述憶記憶

20、 語義記憶——有關事實的記憶。 如“水往低處流”,,分 類,,非陳述性記憶,是有關如何操作某件事情的能力，它不需要清醒地回憶。具有自主性或反射性。這種記憶的形成和回憶都不依賴意識或認知過程，因此非陳述記憶是意識下的。這種記憶是通過反復重復而逐漸形成的，主要表現為行為的改變。通常非陳述記憶不能用語言表達。,,概 念,非陳述性記憶,非陳述記憶包括

21、感知和運動技巧的學習，以及對程序和規(guī)則（如語法規(guī)則）的學習。騎車，游泳等都是非陳述記憶的例子。,,概 念,陳述式記憶與非陳述式記憶的區(qū)別,概要：,學習記憶概念學習的基本類型記憶的基本類型學習記憶的腦功能定位學習記憶的神經機制分子機制可塑性變化長時程增強,海馬杏仁核顳葉聯合區(qū),H.M’s brain,Normal brain,在順向記憶上，H.M. 有正常的短期記憶，他可以通過不斷的復誦事件來保持記憶，但一旦停止復

22、誦之后便會馬上忘記，因此無法形成長期記憶。在逆向記憶上，他忘記了手術前數年的事情；后來在猴子身上重復此一手術，發(fā)現去掉海馬回會造成逆向失憶癥。猴子忘掉四周以前所學的東西，但是不影響八周以前所學的作業(yè)。,米爾納認為是海馬回被切除所造成的影響,米爾納提出：,記憶有多種形式（短時和長時記憶）新記憶的形成是一個獨立的腦功能，定位于大腦顳葉大腦顳葉不參與短時記憶（H.M.短時記憶完好）大腦顳葉不是記憶的最終存儲部位（對術前記憶良好）,,

23、當雙側顳葉損害后，病人出現明顯的陳述記憶障礙，而非陳述記憶保持基本完好對遺忘癥病人的研究顯示，大腦顳葉參與了陳述記憶的形成,腦內記憶系統,腦內記憶系統,Q:海馬的功能到底是什么呢？海馬在陳述記憶由短時記憶向長時記憶轉化的過程中起著重要的作用海馬損傷后不能形成新的長時記憶,但已經形成的長時記憶不會受到影響海馬不參與短時記憶的形成A:海馬是短時記憶轉化為長時記憶的中轉站!,,,人類大腦皮質總面積2200cm2，約1000億個神經

24、細胞。按一定的規(guī)律分層排列成一個整體，它是語言、運動、感覺最高中樞和語言、意識思維的物質基礎。,長時記憶儲存在哪里？,,腦內記憶系統,,,額前皮質,長時事件記憶,長時語義記憶,廣泛地儲存于新皮質,非陳述記憶,知覺、運動、情感回路,小腦和杏仁核,,,,,,短時轉化長時,顳葉,,短時記憶和長時記憶是記憶過程中的兩個不同階段，無法將它們嚴格的加以界限,神經機制,短時記憶：神經活動可塑性解釋——正進行著活動的神經元將信息儲存下來,長時記憶：腦內

25、長期的功能結構變化——新的蛋白質合成,,,,,關注點：神經遞質蛋白質磷酸化新結構形成神經元的興奮狀態(tài),短暫記憶靠神經遞質通過激活受體，增強神經元之間的信息傳遞，影響蛋白質磷酸化，啟動遺傳基因合成蛋白質，神經元因此有了基本的改變，增加新的突觸，創(chuàng)造新的連接網絡。結果大腦有了結構性的改變，這就是長期記憶的建立。,對學習記憶有影響的神經遞質和神經肽,陳述性記憶,cAMP海兔縮鰓反射的習慣化和敏感化過程中cAMP的作用是關鍵性的c

26、AMP信號通路在LTP的蛋白合成依賴性時相中起關鍵性作用 蛋白激酶CaMKII的持續(xù)活化對LTP的誘導及維持起重要作用PKA在長時敏化中起重要作用CREB影響長時記憶,Neuroscience,對學習記憶有影響的重要分子,cAMP-PKA途徑,這四種突變都在cAMP-PKA途徑上有缺陷。dunce果蠅缺乏磷酸二酯酶rutabag果蠅缺乏鈣/鈣調蛋白依賴性腺苷酸環(huán)化酶amnesiac果蠅缺乏一個調節(jié)腺苷酸環(huán)化酶活性的多肽

27、PKA-R1果蠅則缺乏PKA,學習記憶的細胞和分子機制,神經遞質的釋放,學習記憶的細胞和分子機制,,PKA,磷酸化,K+離子通道,關閉,動作電位時間延長,N型Ca2+離子通道,Ca2+離子內流,L型Ca2+離子通道,Ca2+離子內流,PKC,,,,,,,,PKC,磷酸化,,,,,,,,cAMP-PKA途徑,蛋白質的合成,果蠅體內CREB-1基因過量表達,果蠅會變得異常聰明。它們經過只能形成短時記憶的訓練就能獲得長時記憶,果蠅便喪失了

28、形成長時記憶的能力,果蠅體內CREB-２基因過量表達,,,學習記憶的細胞和分子機制,,cAMP反應元件結合蛋白：CREB-1,PKA,活性亞單位,細胞核,PKA磷酸化,基因轉錄因子,,新的mRNA,合成蛋白質,啟動子cAMP反應元件：CRE,持續(xù)刺激,+,+,,,,,,,,,,,學習記憶的細胞和分子機制,蛋白質的合成,新突觸的形成,長時記憶最顯著的特點就是在形態(tài)學上有新突觸的形成。,學習記憶的細胞和分子機制,轉錄因子C/EBP,啟動子C

29、AAT,即晚期基因,新突觸的生長,,,,新突觸的形成,,學習記憶的細胞和分子機制,海馬長時程增強,海馬參與了長時陳述記憶的形成。海馬神經元間的突觸聯系具有可塑性,學習記憶的電生理機制,海馬,長時程增強(long-term potentiation,LTP）,當以一個或幾個頻率為10～20Hz,串長為10～15s 或頻率為100Hz,串長為3～4s 的電刺激作為條件刺激時, 繼后的單個測試刺激會引起群峰電位(population spi

30、ke)和群體興奮性突觸后電位(population EPSP)的振幅增大, 群體峰電位的潛伏期縮短。這種易化現象持續(xù)的時間可長達10小時以上。,Typical LTP experiment: record from cell in hippocampus area CA1 (receives Schaffer collaterals from area CA3). In addition, stimulate two sets of

31、 input fibers.,海馬的許多神經纖維通路上都可以引出LTP，Schaffer側枝纖維通路（從CA3區(qū)錐形細胞到CA1區(qū)錐形細胞的纖維通路）的LTP研究得最多；一組高頻電刺激可以引發(fā)持續(xù)１－３小時的早期eLTP（early LTP），相當于短時記憶；多組高頻電刺激可以引發(fā)持續(xù)２４小時以上的晚期lLTP（late LTP），相當于長時記憶。,LTP也有階段性。,海馬長時程增強,,時間特異性：突觸效率的加強需要突觸前神經元的興奮

32、在突觸后神經元興奮之前。協同性：需要大量突觸的同時興奮引起突觸后神經元去極化來誘導LTP,僅僅激活一個突觸不能引起突觸后神經元的興奮。聯合性：用強刺激激活突觸的同時，可以在同一突觸后細胞上鄰近該突觸、且又新近接受過弱刺激的突觸上易化LTP的誘導。輸入特異性：這種增強僅僅出現在接受刺激的突觸上，而不會出現在同一神經元沒有接受刺激的突觸上。,海馬CA1區(qū)LTP的 4大特征,海馬長時程增強,當海馬CA1細胞內Ca2+／鈣調蛋白依賴性激酶

33、的表達受到干擾時，LTP和小鼠的空間記憶能力也均受損。如果通過轉基因技術使小鼠海馬產生過量的NMDA受體，小鼠會變得異常聰明。,學習記憶的電生理機制,海馬長時程增強,谷氨酸與AMPA受體結合，開放Na+-K+通道，產生突觸后電位CA1細胞和CA3細胞同步放電，CA1細胞的放電使CA1細胞去極化并將Mg2+推出NMDA受體通道NMDA受體被后續(xù)谷氨酸激活，Ca2+進入CA1細胞Ca2+與鈣調蛋白結合激活Ca2+／鈣調蛋白依賴性激酶

34、、PKC和酪氨酸激酶。Ca2+／鈣調蛋白激酶磷酸化突觸后膜非NMDA受體并增加它對谷氨酸的敏感性。突觸后CA1細胞釋放逆行性信使，作用于突觸前CA3細胞，谷氨酸的釋放增加。,學習記憶的電生理機制,,晚期LTP依賴于mRNA和新蛋白質的合成，激活cAMP-PKA-MAP激酶-CREB-1信息傳導途徑,如果敲除小鼠CREB-1基因，或通過轉基因技術特異性地抑制小鼠海馬的PKA，小鼠早期LTP和短時空間記憶均保持完好，但是小鼠不能形成晚期L

35、TP和長時空間記憶。,學習記憶的電生理機制,海馬長時程增強,晚期LTP也伴隨著CA3細胞與CA1細胞之間新突觸的生長。,學習記憶的電生理機制,海馬長時程增強,非NMDA受體依賴的LTP,VGCC-LTP ：CA1的Schaffer側枝纖維通路和視皮質的通路：高頻刺激（200-250Hz)，20-30分鐘后產生，由于VGCC活化引起苔狀纖維-CA3LTP：齒狀回顆粒細胞-CA3，突觸前引起神經遞質釋放PKA的參與過程,長時程抑制（lo

36、ng term depression, LTD）,LTD和LTP共性：在海馬區(qū)，都由電刺激后突觸后細胞Ca2+內流所觸發(fā)；LTD和LTP區(qū)別：高頻刺激期間突觸后神經元內的Ca2+濃度大幅度升高激活CAMKII, 促進蛋白質磷酸化，結果增強了突觸傳遞導致LTP；低頻刺激使突觸后細胞內的Ca2+輕度升高，激活蛋白磷酸酶，使磷酸化蛋白去磷酸化，結果減弱了突觸傳遞，引發(fā)LTD。,長時程抑制（LTD）與LTP,低頻刺激,高頻刺激,[Ca2