sercaa基因轉導治療心力衰竭的研究進展

1、SERCA2a基因轉導治療心力衰竭的研究進展,心力衰竭是各種器質性心臟病發(fā)展的終末階段，雖然心衰診療已經取得很大進展，但其患病率高,致殘死亡率高,發(fā)病率隨年齡增長而增加，仍然是世界范圍內的主要公共衛(wèi)生問題，急需新的治療方法。20世紀發(fā)展起來的轉基因技術為心力衰竭的治療尋找到了一個新的突破口(Roger, 2013)。,一、心力衰竭和SERCA2a基因治療簡介,Ca2+ 是心肌收縮和舒張活動的中心環(huán)節(jié)，Ca2+穩(wěn)態(tài)失調是慢性心力衰竭發(fā)生、

2、發(fā)展的重要病理生理機制。肌漿網(wǎng)是細胞內重要的鈣貯存器，其在維持Ca2+ 穩(wěn)態(tài)時發(fā)揮重要作用，Ca2+ 經肌漿網(wǎng)上斯里蘭卡堿受體(RYR)大量釋放觸發(fā)心肌收縮,而Ca2+被肌漿網(wǎng)重新攝取引起心肌舒張。肌漿網(wǎng)重新攝取主要通過肌漿網(wǎng)鈣泵（SERCA2a）發(fā)揮作用(Bers, 2002)。一旦SERCA2a功能異常，會導致肌漿網(wǎng)貯存鈣減少，影響鈣釋放從而影響心肌收縮活動，也會導致細胞質中鈣負荷增加，影響心肌舒張活動。,大量研究發(fā)現(xiàn)，心衰細胞中

3、 SERCA2a表達和活性下降，同時伴有Ca2+穩(wěn)態(tài)失衡和心臟功能障礙(Hasenfuss et al., 1994； Meyer et al., 1995； Flesch et al., 1996)。因此通過基因轉導技術過表達SERCA2a成為基因轉導治療心衰的關鍵點。,一系列細胞模型、嚙齒動物模型和大動物模型均表明，利用病毒載體導入SERCA2a基因至衰竭心臟細胞均能改善心臟收縮和舒張功能(Hajjar et al., 1997；

4、Miyamoto et al., 2000； Byrne et al., 2008； Kawase and Hajjar 2008)。,二、SERCA2a過表達的動物試驗和臨床試驗,,2007年心力衰竭轉SERCA2a基因治療第一項臨床試驗在美國開始(CUPID研究)，此項研究使用重組腺相關病毒1型載體(AAV1)搭載SERCA2a通過直接冠脈內注射方式，治療晚期心衰患者，旨在判斷不同劑量的AAV1/SERCA2a的有效性及安全性(Ha

5、jjar et al., 2008)。AAV1/SERCA2a,研究發(fā)現(xiàn)，隨訪1年，AAV1-SERCA2a高劑量組，心功能改善情況，6分鐘步行距離明顯優(yōu)于安慰劑組，隨訪3年末，主要不良心血管事件發(fā)生率（包括再發(fā)心梗、心衰惡化、心衰再入院、心原性死亡等的復合事件）顯著低于安慰劑組(Jaski et al., 2009；Jessup et al., 2011；Zsebo et al., 2014)?；贑UPID的研究結果，于2012

6、年進行了樣本量更大的CUPID2研究，此項研究納入晚期心衰患者250人，初步結果令人驚訝，AAV1-SERCA2a組與安慰劑組相比，主要終點事件及次要終點事件方面均未發(fā)現(xiàn)明顯獲益(Greenberg et al., 2016)。,CUPID研究者獲得了行心臟移植術或左室輔助裝置植入術及死亡的患者的組織樣本，經RT-PCR測定后發(fā)現(xiàn)CUPID2患者心肌細胞中載體DNA表達量遠遠低于CUPID1中的數(shù)量(Zsebo et al., 2014

7、；Greenberg et al., 2016)。雖然組織樣本數(shù)目很少，但是也提示CUPID2的失敗可能是由于在該試驗中SERCA2a轉染效率較低。,三、CUPID臨床試驗失敗的原因分析,導致SERC2a轉染效率低的可能因素： 1、AAV中和抗體的出現(xiàn) 2、CUPID2中應用的空病毒衣殼（empty virus capsid）比例（25%）遠遠低于CUPID1中應用的空病毒衣殼比例（75%）(Mingozzi et al., 2

8、013)。 3. CUPID試驗中應用的經導管冠狀動脈內注射基因導入方法也可能影響了影響基因轉染效率。,CUPID2試驗雖然失敗，但該試驗證實了SERCA2a基因治療心衰是安全的?；蛑委熑匀皇钱斍白钣邪l(fā)展?jié)摿Φ募膊≈委熓侄?。SERCA2a基因治療中遇到的問題將來有望得到解決。目前已有研究發(fā)現(xiàn)通過建立再循環(huán)的閉環(huán)系統(tǒng)，可提高冠脈內注射導入效率的目的（Fargnoli et al.,2013）。另外，免疫抑制藥物或血漿置換方法的應用

9、可能會減少AAV中和抗體的影響，或者發(fā)展載體改造和重組技術可提高病毒載體安全性和轉染效率。,四、 SERCA2a基因治療心衰展望,相信隨著基因轉導技術和新型基因治療載體系統(tǒng)的開發(fā)研究，基因治療在不遠的將來會取得突破性進展。,Bers, D.M. (2002). Cardiac excitation-contraction coupling. Nature. 415, 198-205.Byrne, M.J., Power, J.M.,e

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