抗菌藥物應用原則與技巧

1、抗菌藥物應用原則與技巧,山東省立醫(yī)院 薛立福,原則： 技巧：,1)  殺菌力是用藥首要條件2)  安全性3)  價格低廉4)  使用方便5) 不濫用6) 注意相互作用,1) PK/PD實用性 時間依賴性藥物 濃度依賴性藥物 2) 靶位濃度在治療中的意義 全身用藥后感染部位濃度 局部用藥意義

2、 細胞內(nèi)病原體治療 3)降級療法 4)細菌耐藥與對策 機理 對策 MPC新概念 5)經(jīng)驗用藥 病原診斷在治療中的實際意義 菌群分布及選藥技巧依從性,抗菌藥物是近年來臨床應用最廣泛、進展最快的藥物，WHO調(diào)查17個國家發(fā)現(xiàn)有30%以上住院患者用過抗感染藥物。我國應用率占30%—60%—80%，所用金額占各種藥物之首。 而50年代，抗菌藥物只有四素（青、鏈、紅、氯）現(xiàn)在抗

3、菌藥物有200余種，各種劑型、不同名稱，已達數(shù)百種，令人眼花繚亂。濫用結果使耐藥菌叢出不窮，人們再發(fā)明新的抗生素，新耐藥菌又出現(xiàn)，真是“道高一尺魔高一丈”。 研究一種新藥需十幾年，而耐藥產(chǎn)生僅數(shù)月或幾年，我們已經(jīng)面臨著后抗生素時代，專家預言：近10年不會有許多新抗菌素問世，我們面臨著實際問題是：如何合理珍惜使用這些武器維護其強有力的殺傷力，為人類造福。,應 用 原 則,一、藥物殺傷力是控制感染 最重要因素（療

4、效）,致病菌對不同藥物敏感性不同，判斷殺菌力的客觀指標是最低抑菌濃度（MIC）和最低殺菌濃度（MBC）MIC50 ：試驗中50%受試菌被抑制MIC90 ：試驗中90%受試菌被抑制MBC :試驗中活菌減少99%以上 如何分析試驗結果：高敏（S）常規(guī)用藥時達到平均血濃度超過對細菌MIC五倍以上中敏（I）常規(guī)用藥時達到平均血濃度相當于或略高于細菌MIC耐藥（R）常規(guī)用藥時達到平均血濃度低于細菌MIC或產(chǎn)生滅活酶,一、安全性（低

5、毒）,在考慮抗菌藥物療效同時應想到不良反應我國殘疾人有0.5億，1/3為聽力殘疾，其中60%與藥物有關我國藥物不良反應（Adrerse Drug Reaction ADR）監(jiān)測中心報告1833例藥源性疾病死亡率1.6%，其中抗菌藥物引起占首位，225例藥源性疾病死亡有抗菌藥物引起者占43.1%抗結核藥占33%，氨基糖甙類占20.6%，還有致畸、肝腎功能損傷等。,ADR分為：,A類：量變性異常（正常劑量下）B類：質(zhì)變性異常（與劑量

6、藥理無關）,內(nèi)酰胺類： A類 青霉素→N系統(tǒng) 一代頭胞→腎 B類：休克 氨基糖苷類： A類 腎 耳 大環(huán)類： A類 腸胃 肝 耳（老年腎功不良偶發(fā)耳聾） 喹諾酮類: A類 消化道

7、 神經(jīng)系統(tǒng) 關節(jié) B類 光敏,一、價低（價廉）,青霉素400萬 2.2元哌拉西林 2G 6.8元氯唑西林 1G 21元環(huán)丙沙星 02（支） 16.5元氧氟沙星 0.2G（片） 0.3元氧氟沙星 0.2G 18元紅霉素針 0.25G 1.4元慶大霉素

8、針 8萬 0.3元,四、使用方便,口服肌注 決定于生物利用度，半衰期靜脈,五、指征明確,非細菌感染不用（不是對癥藥，不是抗病毒藥）癌性熱、膠原病、過敏、病毒感染不用,六、注意藥物相互作用,兩種藥物同時用時，可直接理化作用、蛋白結合點的 競爭和置換或藥物代謝酶的誘導，使其中一種藥物受到干擾產(chǎn)生毒性或療效改變。如：氨基糖甙類和第一代頭孢菌素單獨應用時，可產(chǎn)生一定腎毒性，合用時毒性加劇，二者與強利尿劑呋喃苯胺

9、酸合用更嚴重。氨基糖苷類與利尿酸或呋喃苯胺酸合用→耳毒性喹諾酮類與利福平→拮抗喹諾酮類與氨茶堿→氨茶堿藥物濃度↑：環(huán)丙沙星+氨茶堿→氨茶堿血藥濃度上升50%,用 藥 技 巧,一、熟知每種藥物的藥代動力學（PK）和藥效動力學（PD）抗菌藥物與其他藥物不同，他的靶位不是人體器官而是致病菌，感染器官是藥物與細菌斗爭的戰(zhàn)場，因此明了藥物—人體—致病菌之間的相互關系是合理應用抗生素的前提。,,,,,,,吸收分布代謝排泄,不良反

10、應,感染,吞噬免疫,耐藥,抗菌作用,抗菌藥物,致病菌,抗體,PK是機體對藥物的作用：藥物吸收、分布、代謝、排泄PD是藥物對機體的作用：劑量與藥效的關系、藥物對疾病的療效PAE（抗生素后效應）：細菌在抗生素作用后復蘇的時間，抗菌藥物與細菌短暫接觸，藥物清除后細菌生長仍然受到抑制的時間是藥效學重要參數(shù)，抑制細菌蛋白合成的抗菌藥PAE顯著（氨基糖甙類、喹諾酮類、大環(huán)內(nèi)酯類、氯霉素、利福平）β-內(nèi)酰胺類中除碳青霉烯類有PAE其他藥無或很

11、短。PCAE（抗菌后促白細胞效應）：細菌與抗菌藥物接觸后菌體變形，易被吞噬細胞識別，促進吞噬細胞趨化和釋放溶菌體酶等殺菌物質(zhì)。SME（亞MIC效應）：抗菌藥降至MIC以下，細菌仍被抑制，如氨基糖苷類對葡萄球菌和G-桿菌SME達1-3h或更長，大環(huán)內(nèi)酯及喹諾酮類也有SME。根據(jù)PK/PD國外學者將殺菌作用分為濃度依賴性與時間依賴性藥物。,濃度依賴性藥物特點：,（1）抑菌活性隨著抗菌藥物濃度升高而增強，當藥物峰濃度（Cmax）大于致

12、病菌MIC8-10倍時，抑菌活性最強。（2）有效顯著的PAE（3）血藥濃度低于MIC（sub-MIC）時對致病菌仍有一定的抑菌作用。,時間依賴性抗菌藥物特點：,（1）當藥物濃度超過致病菌的MICU后其抑菌作用并不隨濃度升高而有顯著的增強，而是與抗菌藥物血藥濃度超過MIC的時間密切相關，一般24小時內(nèi)血藥濃度高于MIC的時間應維持在50%-60%以上（2）僅有一定的PAE或沒有PAE（3）sub-MIC的血藥濃度一般無顯著的抑菌作

13、用,為提高療效和細菌清除率,（1）濃度依賴性藥物應提高Cmax、AUC（藥物曲線下面積）與MIC的比值即：AUIC（2）時間依賴性藥物應盡可能使血藥濃度超過MIC的時間延長如β-內(nèi)酰胺類除碳青霉烯類無PAE頭孢曲松T1/2>7h一次給藥T>MIC12h青霉素及其他頭孢類T1/28-10療效達90%喹諾酮類AUC/MIC>125引起副作用明顯，又是濃度依賴性故不宜一次/日用藥（除半衰期長藥物）,二、靶位藥物濃度

14、的意義,藥物療效不僅看體外殺菌力，藥物進入人體后對組織穿透力到達病變部位濃度及停留時間決定了體內(nèi)殺菌力，以肺部感染為例：,1、全身用藥：,因血-肺，血-支氣管屏障存在，血藥濃度不能反映病變部位的MIC。正常人全身用藥后，支氣管肺組織中藥物濃度為血藥濃度的1/30-1/40，因分子大小脂溶性不同，藥物到達肺支氣管的濃度不一。易滲入者：大環(huán)內(nèi)酯類、氯霉素、利福平、甲氧芐氨嘧啶（TMP）、

15、 甲硝唑次滲入者：氨基糖甙類較差者：β-內(nèi)酰胺類如：大環(huán)內(nèi)酯類、利福平：在痰中為血藥濃度的40%-60%氯霉素、甲氧芐氨嘧啶：脂溶性，甲氧芐氨嘧啶>血濃度氨基糖甙類：在痰中為血藥濃度的20%-30%β-內(nèi)酰胺類:在痰中為血藥濃度的1%-10%克林霉素：能穿透痰中粘蛋白（保護膜）而殺菌喹諾酮類：痰為血濃度的53%-111% 肺組織>血濃度的3-4倍,2、局部用藥方法及臨

16、床意義,（1） 局部用藥理論基礎：,I、感染是細菌可存在于痰、支氣管粘膜、上皮襯液和肺泡巨噬細胞內(nèi)，局部藥物濃度低II、治療指數(shù)低的藥物（如：氨基糖甙類）不能以提高全身用藥量來增加局部濃度III、抗菌藥物可被氣道內(nèi)大量膿性分泌物滅活或與分泌物中核蛋白結合，或被呼吸道定植菌產(chǎn)生的β-內(nèi)酰胺酶滅活,（2）提高呼吸道局部抗菌藥濃度方法,I、 支氣管沖洗注藥術II、氣霧吸入以2mg/kg劑量氣管內(nèi)注入慶大霉素30分后，氣管分泌物中藥

17、物濃度達480ug/ml，4小時與6小時后其濃度分別是43 ug/ml和14ug/ml，同樣劑量霧化吸入后氣道分泌物藥物濃度僅為22ug/ml。注入或霧化吸入頭孢他啶支氣管內(nèi)峰濃度高于大多數(shù)MIC，而且肺內(nèi)停留時間較長，注入1g后支氣管粘膜濃度達1300ug/ml，24小時后仍有57ug/ml.,3、細胞內(nèi)病原體治療,立克次體是專性細胞內(nèi)病原體，衣原體、軍團菌有細胞內(nèi)與細胞外階段抗菌藥物胞內(nèi)穿透性 （抗菌藥物與PMNL（多形核細

18、胞）孵育1-2小時后胞內(nèi)外藥物濃度比值）,抗菌藥物的胞內(nèi)穿透、積蓄、釋放,對細胞內(nèi)感染以氨基糖甙類/β-內(nèi)酰胺類治療失敗時改用細胞內(nèi)抗菌藥物能獲得良好療效。,大環(huán)內(nèi)酯類 0.5,β-內(nèi)酰胺類 12,0.5,12,,,,,不同藥物在體內(nèi)分布示意圖,三、降階梯治療,升級治療：,開始使用一般抗菌藥物，如病情惡化或細菌耐藥則升級選用廣譜強力抗菌藥。 原因：先用便宜抗菌藥及害怕細菌耐藥,降階梯治療：,最快速使用強力廣譜覆蓋

19、素有可能致病菌，以“重拳猛擊”致病菌2-3天后病情控制明確病原后再用窄譜針對性抗菌藥物，從全過程而言是減低費用、防止耐藥。臨床實踐證明起始治療不當是影響死亡的重要因素，再換用致病菌敏感藥物并不能提高生存率。Alverez-lerma報道起始治療不足組與治療足夠組病死率分別是24.7%、16.2%（P=0.04）Luna和Kollef分別報道治療不足與足夠組病死率為91.2%對37.5%和60.8%對26.7%（P<0.01）,

20、,,降階梯治療指征：,（1）未經(jīng)抗菌藥治療的社區(qū)獲得性肺炎不用（多數(shù)是非耐藥菌）（2）存在危險因素（疑似耐藥）如抗菌使用史；侵襲性操作；長期住院；機械通氣。（3）高危人群：高齡；低蛋白血癥；腦血管病；休克（4）病情嚴重程度,如何選擇藥物？,（1）結合本地細菌流行病學和藥敏資料 （2）降級使用抗菌藥物時，根據(jù)細菌藥敏結果及臨床轉歸,一、細菌耐藥及對策,1、  機制：自然耐藥：如多數(shù)G-桿菌對青霉素G和大環(huán)內(nèi)酯類耐

21、藥，綠膿桿菌對氨芐西林耐藥獲得性耐藥：原來對藥物敏感，接觸藥物后遺傳基因突變或獲得耐藥基因。質(zhì)粒（染色體外的基因成分，決定細菌耐藥性、毒力和代謝能力）介導發(fā)生率高（10-2）水平傳播，是耐藥的主要類型，耐藥基因在接觸抗菌藥后產(chǎn)生染色體介導：發(fā)生率低（10-7）垂直傳播,（1）滅活酶,細菌產(chǎn)生β-內(nèi)酰胺酶裂介β-內(nèi)酰胺類內(nèi)酰胺環(huán)的氨基結合鏈，使之滅活，是細菌對此類抗生素耐藥的主要機制，約占80%I、  廣譜酶：腸桿菌產(chǎn)生

22、，滅活青霉素、頭孢拉定II、甲氧西林酶：腸桿菌科及綠膿桿菌產(chǎn)生水解甲氧西林及相關青霉素III、羧芐西林酶：銅綠假單胞菌、變形桿菌、陰溝桿菌及牟血腸桿菌科產(chǎn)生。IV、ESBL：克雷白桿菌和大腸埃希菌產(chǎn)生，滅活三代所有頭孢菌素，對碳青霉烯類和頭霉菌素、頭孢美唑、頭孢西丁效果好，也可選用四代頭孢或抑酶復合劑V、頭孢菌素酶（Ampc酶）：由肺炎克雷白桿菌和大腸埃希菌產(chǎn)生，水解三代頭孢菌素，不被克拉維酸抑制，治療選用四代頭孢、碳青霉烯類、

23、氨基糖甙類，喹諾酮類也可用。VI、卡巴培南酯：屬金屬酶，水解亞胺培南，不受克拉維酸抑制，綠膿桿菌產(chǎn)生。,,,,青霉素,葡萄球菌,β-內(nèi)酰胺酯,殺滅,水解,產(chǎn)生,細菌是否耐藥決定產(chǎn)酶量及親和力,戰(zhàn)斗結果：產(chǎn)酶量大，使未水解的青霉素降至MIC以下，則細菌繼續(xù)存活 產(chǎn)酶量?。何此馇嗝顾厝愿哂贛IC，細菌滅活,（2） 膜通透性下降（12%）：菌外膜有大量孔蛋白，是充盈著水分的彌散通道，親水性小分子藥物

24、如亞胺培南有較好的通透能力。通道變窄或閉鎖而耐藥。（3） 主動泵出：大環(huán)內(nèi)酯類藥物耐藥的主要機制（4） 靶位改變（8%）：β-內(nèi)酰胺類是通過與細胞膜上的青霉素結合蛋白（PBPs）結合發(fā)揮抗菌作用，PBPs改變（親和力下降、數(shù)量減少或產(chǎn)生新的PBPs）導致β-內(nèi)酰胺類耐藥。（5） 生物被膜形成,2、   對策,（1）按PK/PD原理合理使用抗生素（2）對細菌耐藥性監(jiān)測，交替使用抗菌藥物（3）開發(fā)新藥

25、（4）控制濫用抗生素（5）選用復合制劑：克拉維酸、舒巴坦、 他唑巴坦,酶抑制劑與抗生素的復合制劑兩種藥物藥代動力學應相似，抗生素應保持血藥濃度高于MIC擴大了β-內(nèi)酰胺類抗生素的抗菌譜，增加了抗菌活性。,6、常見耐藥菌的治療,耐藥肺炎鏈球菌的治療,耐藥動向：耐青霉素:韓國79.7%日本65.3%香港61.1%我國

26、8.8-22.5%近期42.7%ATS建議：MIC≤2mg/l可選用頭孢呋新、阿莫西林（1g q8h）阿莫西林/克拉維酸（875mg 2次/d）頭孢塞肟、頭孢曲松、氨芐西林/舒巴坦、新喹諾酮MIC≥4mg/l永新喹諾酮類、萬古霉素、克林霉素。我國：非高耐藥株仍可用青霉素,銅綠假單胞菌耐藥及對策：,耐藥多種方式如產(chǎn)多種ESBL、AMPC酶、金屬酶、孔蛋白通道變化使外膜通透性減低、生物被膜形成、主動泵出等→嚴重耐藥耐藥動向：對亞胺培南

27、、頭孢他啶敏感性從1994年96%和92%，2001年為75%和79%對策：體外試驗亞胺培南聯(lián)同阿米卡星后耐藥率降至7%；亞胺培南聯(lián)同環(huán)丙沙星后耐藥率降至10%。故可聯(lián)用：頭孢吡肟、頭孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦、阿米卡星、環(huán)丙沙星。,耐甲氧西林的金黃色葡萄球菌（MRSA）對策,MRSA對所有β-內(nèi)酰胺類抗生素均耐藥并對氯霉素、林可霉素、氨基糖甙類、大環(huán)內(nèi)酯類及喹諾酮類不敏感。1997年美國發(fā)現(xiàn)一例對萬古霉素中度敏感的金黃色葡萄

28、球菌，目前世界上未發(fā)現(xiàn)對萬古霉素耐藥（MIC≥32mg/ml）的金黃色葡萄球菌。對策：可選用萬古霉素、替考拉寧。聯(lián)合應用磷霉素、利福平、氨基糖甙類、喹諾酮類可降低MIC值。,7、防細菌突變,防突變濃度（MPC）概念：抗菌藥物不規(guī)則應用，大部分細菌生長受阻，耐藥菌被選擇性擴增而耐藥。MPC是防止耐藥菌突變菌株被選擇性擴增所需最低抗菌藥物濃度。隨藥物濃度漸增，細菌存活量下降，第一次下降在MIC90（即藥物抑制了大部分野生型對藥物敏感細

29、菌的生長）濃度繼續(xù)增加，細菌維持相對穩(wěn)定水平（存活者為藥物選擇出的耐藥菌）當藥物濃度達到一定程度，細菌存活量的二次明顯下降，直至無細菌生長，此藥物濃度阻斷了最不敏感菌（耐藥菌）生存，此濃度即MPC。,自發(fā)遺傳突變（基因突變/耐藥基因在細菌間水平傳播）頻率很低，僅107，如得不到選擇性增菌極易被宿主防御系統(tǒng)清除，人們注意到MIC、AUIC（AUC/MIC）策略，故細菌一旦出現(xiàn)耐藥突變就可能成為優(yōu)勢生長群而擴增，MPC即提高藥物濃度，不僅

30、殺死野生菌同時殺滅耐藥菌，將細菌接種到系列稀釋度抗菌藥物的瓊脂平板上，細菌濃度>1010cfu不出現(xiàn)細菌生長的最低藥物濃度，即后MPC。,（3）突變選擇窗概念（MSW）,藥物濃度MPC是細菌必須產(chǎn)生二種以上耐藥突變才能生長（極少有1014突變）MIC與MPC之間濃度范圍即MSW（是一個濃度范圍）,,,,,,MPC,MIC,＞ MPC 療效佳，無突變MSW 療效可，易突變 ＜ MIC 無效，亦無突變,Serum or t

31、issue drug concentration,Time post-administration,,傳統(tǒng)理論認為抗菌藥物濃度MIC并低于MPC時才導致耐藥突變菌株選擇性擴增并產(chǎn)生耐藥。 MPC/MIC之比可比較抗菌藥物選擇耐藥突變菌株的能力，指數(shù)越小抑制耐藥突變菌株選擇能力越強。,（3）MSW臨床意義,縮小或關閉MSW可抑制耐藥菌：,I、選擇理想藥物縮短血漿（組織、器官）藥物濃度在MSW中的時間，首次用藥快速達峰濃度通過

32、MSW，其余時間保持在MSW之上。II、減少MPC和MIC差距，C-8甲氧基FQ較C-8-氫FQ有較強殺滅突變菌株活性，故MPC低，對大腸埃希菌C-8-甲氧基FQ可提高對野生型敏感菌MIC，從而縮小MSW。III、多數(shù)藥物要獲得血漿或組織液藥物濃度通過MPC很困難，兩種不同作用機制藥物聯(lián)合應用，同時處于各自MIC之上，細菌生長必須同時發(fā)生兩種耐藥突變才能生長，可關閉MSW。,聯(lián)合用藥不能關閉MSW原因：,I、兩種藥物藥代動力學不完全

33、重疊，使MSW開放。兩種藥物在不同的時間內(nèi)大于各自的MIC。II、藥物濃度波動使MSW開放，一種藥物暫時性低于MIC，另一種仍在MIC之上。III、組織/血漿藥物濃度波動而使MSW開放IV、由于一種耐藥突變而導致細菌多種耐藥，如外排系統(tǒng)的突變可導致對多種不同類型抗菌藥物同時耐藥,目的不同而采用不同治療策略：,傳統(tǒng)治療策略：（基于MIC策略）是通過藥物殺死或抑制敏感菌，再通過宿主防御系統(tǒng)消滅變異菌，治愈大部分患者。優(yōu)點：用藥量低，

34、毒副作用少、患者易接受、能控制感染缺點：大量抗菌素應用將不可避免的導致變異菌優(yōu)勢生長，出現(xiàn)不同水平耐藥。 防耐藥策略：（基于MPC策略）積極靠藥物消滅突變菌，目的是限制耐藥菌株選擇性擴增。優(yōu)點：在控制感染方面同時邁了兩步，既控制感染又防止耐藥菌出現(xiàn)缺點：藥物達到MPC可能出現(xiàn)毒副作用。,五、經(jīng)驗用藥,1、經(jīng)驗用藥含義：,不是個人習慣、偏好和主觀臆斷，是在了解病原學分布，細菌耐藥及藥物經(jīng)濟學基礎上結合臨床選擇藥物的方法

35、。,2、病原學診斷在臨床工作中的實際意義（為何在不明確病原的前提下用藥）,① 病原診斷的困難：可信性差I、 痰樣本可靠性僅45%-50%，以肺炎鏈球菌為例。II、 CAP用各種現(xiàn)代技術仍有50%無法獲得病原III、樣本污染、病原檢出率低、檢出時間滯后。②藥物敏感折點不一定適合肺部感染，如血-支氣管屏障；氣道與分泌物中PH下降，Mg+、Ca+及菌產(chǎn)生的酶可滅活抗生素。③CAP病原較單純：肺炎鏈球菌65%流感嗜血桿菌

36、12%非典型致病菌（支原體7%，衣原體1%，軍團菌4%，病毒3%）HAP病原較復雜：高耐及多耐藥菌多，病原診斷更重要，但檢出率僅50%，陽性與陰性臨床特征及病死率無差異，治療失敗主要原因是治療不及時或宿主原因。,3、經(jīng)驗治療原則,①  門診或輕癥患者可取經(jīng)驗治療，不必找病原菌。②  重者或HAP治療失敗者，可找病原，不必待明確結果再用藥。③ 免疫低下者或非細菌性病原體應積極找病原,4、呼吸道感染病原

37、學分布,CAP：肺炎鏈球菌是最常見致病菌占2/3非典型致病菌占3%-40%支原體30%-2%軍團菌2%-15%肺炎衣原體5%-15%,慢支急性發(fā)作（AECB）：病毒30%余70%中的85%-95%為： 流感嗜血桿菌 肺炎鏈球菌 卡他莫拉菌混合感染細菌+非典型病原體10%-40%,HAP（院內(nèi)獲得性肺炎）病原分布： G-菌：銅綠假單胞菌、腸桿菌屬、不動桿菌屬占55%-85

38、% G+菌：金黃色葡萄球菌20%-30% 混合菌感染40%-60%,五、治療,六、藥物治療的依從性,藥物治療的四個步驟,1、   給藥或服藥2、   藥物到達病灶（藥動學）3、   藥物發(fā)揮作用（藥效學）4、 治療顯效,依從性,遵照醫(yī)囑 按方案用藥 完成全療程,,不依從的后果,未根治、復發(fā)、惡化耐藥菌產(chǎn)生，感染難控制提高

39、藥價/毒副反應↑傳染機會↑（TB、性?。?不依從原因,每天次數(shù)多，不方便副作用大患者癥狀輕與生活習慣不適老年人、小兒、孤獨者,依從性與每日服藥次數(shù)關系：（%）,同時服用多種藥物→藥物相互作用↑不同時服用多種藥物→依從性↓,提高依從性的措施,減少服藥次數(shù)與病人聯(lián)系（指導）用長效藥或緩釋藥 如：阿奇霉素：半衰期長（血中60h以上， 組織3-4天，停藥后保持5天）

40、 頭孢曲松：半衰期長 莫西沙星（拜復樂）：半衰期長（12h）固定組合包裝,療效=有效性×依從性% 如某藥 有效率：90% 患者依從性50% 某藥在本患者有效率=90%×50%=45%,,謝 謝 ！,,,其實，世上最溫暖的語言，“ 不是我愛你，而是在一起。”  所以懂得才是最美的相遇！只有彼此以誠相待，彼此尊重，相互包容，相互懂得，才能走的更遠

41、。　　相遇是緣，相守是愛。緣是多么的妙不可言，而懂得又是多么的難能可貴。否則就會錯過一時，錯過一世！　　擇一人深愛，陪一人到老。一路相扶相持，一路心手相牽，一路笑對風雨。在平凡的世界，不求愛的轟轟烈烈；不求誓言多么美麗；唯愿簡單的相處，真心地付出，平淡地相守，才不負最美的人生；不負善良的自己?！　∪撕ＣＣ?，不求人人都能刻骨銘心，但求對人對己問心無愧，無怨無悔足矣。大千世界，與萬千人中遇見，只是相識的開始，只有彼此真心付出，以心交心

42、，以情換情，相知相惜，才能相伴美好的一生，一路同行。　　然而，生活不僅是詩和遠方，更要面對現(xiàn)實。如果曾經(jīng)的擁有，不能天長地久，那么就要學會華麗地轉身，學會忘記。忘記該忘記的人，忘記該忘記的事兒，忘記苦樂年華的悲喜交集。　　人有悲歡離合，月有陰晴圓缺。對于離開的人，不必折磨自己脆弱的生命，虛度了美好的朝夕；不必讓心靈痛苦不堪，弄丟了快樂的自己。擦汗眼淚，告訴自己，日子還得繼續(xù)，誰都不是誰的唯一，相信最美的風景一直在路上?！　∪松?，就

43、是一場修行。你路過我，我忘記你；你有情，他無意。誰都希望在正確的時間遇見對的人，然而事與愿違時，你越渴望的東西，也許越是無情無義地棄你而去。所以美好的愿望，就會像肥皂泡一樣破滅，只能在錯誤的時間遇到錯的人?！　q月匆匆像一陣風，有多少故事留下感動。愿曾經(jīng)的相遇，無論是錦上添花，還是追悔莫及；無論是青澀年華的懵懂賞識，還是成長歲月無法躲避的經(jīng)歷……愿曾經(jīng)的過往，依然如花芬芳四溢，永遠無悔歲月賜予的美好相遇?！　∑鋵?，人生之路的每一段相

44、遇，都是一筆財富，尤其親情、友情和愛情。在漫長的旅途上，他們都會豐富你的生命，使你的生命更充實，更真實；豐盈你的內(nèi)心，使你的內(nèi)心更慈悲，更善良。所以生活的美好，緣于一顆善良的心，愿我們都能善待自己和他人?！　∫宦纷邅?，愿相親相愛的人，相濡以沫，同甘共苦，百年好合。愿有情有意的人，不離不棄，相惜相守，共度人生的每一個朝夕……直到老得哪也去不了，依然是彼此手心里的寶，感恩一路有你！,感謝您對文章的閱讀跟下載，希望本篇文章能幫助到您，建議您