雌激素、NH1996神經(jīng)保護和抗癡呆作用機理研究.pdf

1、老年性癡呆(AD)是一種進行性、神經(jīng)退化性疾病.西方國家對AD的研究已取得相當進展,國內(nèi)對該領域的研究剛剛起步.據(jù)國外流行調(diào)查表明,絕經(jīng)期婦女AD發(fā)病較同期男性高1.5-3倍.北京協(xié)和醫(yī)院近年對北京兩區(qū)一縣五千多名老人的調(diào)查表明,婦女絕經(jīng)期AD患病率呈幾何級數(shù)增長,75歲后無論城市還是農(nóng)村,女性均高于男性,與國外報道一致.已知雌激素替代療法(ERT)對動脈粥樣硬化及骨質(zhì)疏松有明顯的益處,國外ERT應用已受到廣泛重視,而近年報道,ERT對

2、延緩AD發(fā)病及改善AD病人臨床癥狀已取得滿意療效.另一方面,雌激素長期應用存在著不可忽視的副作用如子宮、乳腺腫瘤發(fā)生率增高等,該些危險因素防礙了ERT的推廣應用.NH1996是一種普遍存在于高等植物中的類雌激素樣物質(zhì),具有毒副作用小的特點,前期實驗發(fā)現(xiàn)該藥存在對動脈粥樣硬化有益的防治作用,由此推測該藥也可能存在對神經(jīng)系統(tǒng)功能的調(diào)節(jié).為了深入探討雌激素對認知功能產(chǎn)生的直接影響及其作用環(huán)節(jié),研究人員采用去卵巢(OVX)大鼠模型、Aβ毒性片斷

3、所致AD癡呆小鼠模型,以及Aβ致神經(jīng)細胞損傷的體外模型,系統(tǒng)觀察了雌激素缺乏和Aβ毒性片斷對中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能產(chǎn)生的影響,并同時觀察補充雌激素和植物雌激素NH1996后的效果,以期闡明雌激素缺乏導致老年婦女AD發(fā)病率高的神經(jīng)生物學機理,同時為開發(fā)毒副作用少的ERT藥物,早期防治老年癡呆提供實驗依據(jù).第一部分:雌激素、NH1996對OVX大鼠的神經(jīng)保護作用;第二部分:雌激素、NH1996對擬AD模型(Aβ<,25-35> icv)小鼠的保護

4、作用;第三部分:雌激素、NH1996對Aβ<,25-35>致神經(jīng)細胞損傷的保護作用.綜上所述,由于AD病因?qū)W的復雜性和多環(huán)節(jié)影響,雌激素的干擾作用也是廣泛而多途徑的.該實驗首次通過整體動物模型及細胞模型觀察互雌激素的作用主要包括:通過提高ChAT活性和突觸素的表達,改善膽堿能系統(tǒng)功能,增加抗氧化酶活性,抑制IL-6表達,調(diào)節(jié)NMDA-NO信息通路以及促進鈣結(jié)合蛋白表達維持細胞鈣穩(wěn)態(tài)等,從而達到保護神經(jīng),對認知功能起到正性調(diào)節(jié)作用.該實驗