兩種抗結核藥物的緩釋制劑研究與評價.pdf

1、本論文的研究目的為建立經纖維支氣管鏡肺部介入治療的藥物緩釋載體，以期達到提高藥物在肺部的滯留性，使藥物在病灶部位緩慢、持續(xù)的釋放，較長時間維持在有效治療濃度之上，提高患者順應性的目的。通過選擇兩種脂溶性抗結核藥物利福布丁和桉葉油作為模型藥物，分別設計兩種載藥緩釋載體，以其體內滯留性和緩釋效果兩方面綜合進行評價。
　　 第一部分：利福布丁乙基纖維素，殼聚糖復合微球的研究
　　 首先，系統(tǒng)地考察了利福布丁的理化性質，包括水溶

2、解度、油／水分配系數(shù)，光、濕、熱以及酸堿溶液中穩(wěn)定性。結果表明，中性條件下RBT水溶解度極低50.92μg·mL-1，脂溶性極強（logP=2.53），對光、濕、熱三個影響因素相對穩(wěn)定，但在強酸強堿條件不穩(wěn)定。理化性質的研究為下一步制劑處方工藝的設計和評價特性提供了實驗依據(jù)。
　　 其次，以A549和Calu-3兩種細胞模型篩選安全性相對更好的交聯(lián)劑。細胞毒性研究結果表明，天然交聯(lián)劑京尼平IC50(24h)=5.13±0.74m

3、g·mL-1，安全性明顯較另外兩種交聯(lián)劑：戊二醛(IC50(24h)=0.089±0.011mg.mL-1）和三聚磷酸鈉(IC50(24h)-1.27±0.32mg·mL-1)更好。
　　 接下來，以京尼平作為交聯(lián)劑，采用噴霧干燥法制備了殼聚糖載藥微球，其包封率和載藥量分別為60.30±1.59％和9.28±0.24%。對微球的微觀形態(tài)、粒徑分布、Zeta電位、熱力學參數(shù)、體外釋放等進行了表征。結果表明京尼平交聯(lián)后的殼聚糖微球具

4、有一定緩釋作用，24小時累積釋放58.25±3.45%。
　　 為更有效地延緩藥物的釋放速率，選擇乙基纖維素和殼聚糖兩種輔料，采用乳化-噴霧干燥法制備了功能上互為輔助的復合微球。以復合微球的包封率、載藥量和體外釋藥三方面綜合評價確定最終處方，其包封率為59.40±2.5g%，載藥量為4.61±0.62%，體外14天累積釋放10.72±0.85%。對復合微球的微觀形態(tài)、粒徑分布、Zeta電位、熱力學參數(shù)等進行了表征。
　　

5、 最后，研究載藥復合微球在大鼠肺部的釋放特點，以驗證其滯留性和緩釋性。以肺泡灌洗技術萃取肺部藥物，并建立相應的HPLC檢測方法進行局部藥物濃度的定量分析。結果表明，術后可于肺部觀察到復合微球的粘附，給藥24天后，GNP交聯(lián)的復合微球肺部藥物濃度為1.54±0.15μg.mL-1，緩釋效果良好。
　　 第二部分：桉葉油羥丙基-β-環(huán)糊精包合物-原位凝膠復合載體的研究選擇中藥抗結核桉葉油作為模型藥物。首先以羥丙基-β-環(huán)糊精包合物制

6、劑技術提高桉葉油的水溶解度（包合后溶解度提高近10倍，為28.9mg·mL-1），以包合率、收率和含油率三方面作為指標優(yōu)化包合物的處方，其包合率為77.42±1.78%，收率100.36±0.35%，含油率5.25±0.13%。然后將經過處方優(yōu)化后制備的羥丙基-β-環(huán)糊精包合物與離子敏感型原位凝膠海藻酸鈉結合，制備復合緩釋載體。最后，對復合載體進行體外溶蝕評價并采用熒光活體成像技術對復合緩釋載體的體內滯留性進行考察。結果表明，復合載體體