酮康唑和艾迪康唑肝毒性研究.pdf

1、酮康唑(KCZ)屬于咪唑類抗真菌藥物，對深部真菌和淺表真菌感染均有作用。臨床應用及動物試驗均發(fā)現(xiàn)其具有一定的肝臟毒性，并對部分細胞色素P450(CYP450)亞型有一定的影響；艾迪康唑(Iodiconazole)為在研的三唑類抗真菌新藥，分子結構與咪唑類相比由三氮唑取代咪唑環(huán)，其對深部和淺表真菌感染的療效均優(yōu)于咪唑類。目前，酮康唑的肝損傷機理以及對CYP450的影響大小、具體亞型等尚不十分清楚，而艾迪康唑還處于臨床前研發(fā)階段，尚未展開系

2、統(tǒng)的毒理學研究。本研究以整體大鼠和原代培養(yǎng)的大鼠肝細胞為實驗材料，比較研究兩藥對肝細胞的功能、巰基狀態(tài)、CYP450主要代謝亞型活性及細胞形態(tài)結構的影響，并對可能的致毒機理進行了探討，為指導酮康唑臨床合理用藥及艾迪康唑的進一步研發(fā)提供毒理學依據。 大鼠整體動物試驗中，量效關系研究發(fā)現(xiàn)，兩藥在140、280、420gmol·kgq·d-1劑量下連續(xù)灌胃7d，大鼠血漿生化指標和肝臟組織中巰基狀態(tài)沒有發(fā)生明顯改變。酮康唑對大鼠肝臟微粒

3、體CYP2E1的活性沒有明顯影響，而對CYPlAl、．181有誘導作用，對CYP3A有抑制作用，呈現(xiàn)明顯的劑量反應關系；低劑量組抑制了CYPlA2、一281活性，高劑量組卻誘導CYPlA2、．281活性升高。艾迪康唑誘導大鼠肝臟CYPlAl、．181、．281和-2El活性明顯升高，抑制CYPlA2、．3A活性，并且有明確的劑量反應關系。時效關系研究表明，兩藥420pmol·kg-I·d-1連續(xù)灌胃1d、4d、7d后，僅酮康唑在給藥4d

4、時出現(xiàn)血漿ALT升高，其余各時間點血漿生化指標及肝組織巰基狀態(tài)均未發(fā)現(xiàn)明顯改變。酮康唑對CYPIAl、-1Bl和．2Bl有誘導作用；對CYP3A有抑制作用，呈現(xiàn)明顯時間效應關系；酮康唑給藥1、4d抑制CYPlA2活性，給藥7d卻誘導CYPlA2活性。艾迪康唑對CYPlAl、．181、-281和-2El有誘導作用，具有明顯的時間效應關系；對CYPlA2有抑制作用，給藥1d、4d明顯誘導了CYP3A的活性，但給藥7d后，CYP3A的活性卻被

5、明顯抑制。組織學檢查發(fā)現(xiàn)，兩藥在4201amol·kg-1·d。劑量下，主要引起肝組織結構紊亂，肝細胞腫脹，細胞質紅染，細胞核固縮。 體外原代培養(yǎng)肝細胞實驗結果發(fā)現(xiàn)，酮康唑和艾迪康唑對肝細胞有直接損傷作用，不僅引起肝細胞的存活率下降，胞內LDH、ALT、AST、ALP泄漏，還引起胞內總巰基、非蛋白巰基、蛋白巰基下降，上述變化均呈現(xiàn)明顯的量效和時效關系，并且艾迪康唑對肝細胞的損傷比酮康唑更明顯。原子力顯微鏡檢查發(fā)現(xiàn)兩藥均引起肝細胞

6、表面出現(xiàn)大皰。 在體內和體外試驗研究中，透射電鏡檢查發(fā)現(xiàn)兩藥均可引起肝細胞核扭曲變形，雙層膜結構完整性受損，染色質邊集、成團；粗面內質網擴張，內腔模糊，脫顆粒；滑面內質網囊泡變；線粒體高度水腫，嵴斷裂，排列紊亂甚至消失，有的線粒體呈空泡化，有的則變形、扭曲，畸形變；細胞內空泡化的線粒體顯著增多；出現(xiàn)大量次級溶酶體。 以上實驗結果表明，酮康唑和艾迪康唑均對肝臟有一定的損傷作用，主要表現(xiàn)為肝細胞形態(tài)結構的改變和對微粒體CYP