二氮雜芳基馬來酰亞胺類化合物的設(shè)計(jì)、合成和生物活性研究.pdf

1、惡性腫瘤嚴(yán)重威脅人類健康，已逐漸取代心腦血管疾病成為全球頭號殺手。目前臨床上常用的抗腫瘤藥物普遍存在對實(shí)體瘤療效較差、毒副作用大、容易產(chǎn)生多藥耐藥性等缺點(diǎn)。因此，研究療效好，副作用小的抗腫瘤藥物仍然是新藥研究的熱點(diǎn)之一。
　　 抗腫瘤藥物的作用靶點(diǎn)有許多，如拓?fù)洚悩?gòu)酶I，蛋白激酶C和細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶等。蛋白激酶C(PKC)是一大類磷脂依賴的絲/蘇氨酸激酶，它在細(xì)胞的增殖調(diào)控、惡性轉(zhuǎn)化以及癌變過程中起重要作用，是抗腫瘤藥物設(shè)

2、計(jì)的一個(gè)重要靶點(diǎn)。目前已有多個(gè)PKC抑制劑如UCN-01，CGP41251和Enzastaurin作為抗腫瘤藥物已進(jìn)入臨床試驗(yàn)。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，雙吲哚馬來酰亞胺類化合物具有顯著的PKC抑制活性。為了獲得具有更強(qiáng)的PKC抑制活性和抗腫瘤活性的新化合物，本文以雙吲哚馬來酰亞胺類化合物為先導(dǎo)化合物，對其進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造，共合成了四類86個(gè)具有全新結(jié)構(gòu)的二氮雜芳基馬來酰亞胺類化合物，其中包括51個(gè)7.氮雜吲唑，吲哚馬來酰亞胺類化合物，17個(gè)4-氮雜吲哚

3、-吲哚-馬來酰亞胺類化合物，8個(gè)3-(吡咯-3-基)-4-芳基馬來酰亞胺類化合物和10個(gè)3-氯-4-吲哚馬來酰亞胺類化合物，并對它們進(jìn)行了體外抗腫瘤活性篩選。結(jié)果表明，7-氮雜吲唑-吲哚-馬來酰亞胺類化合物和3-氯-4-吲哚馬來酰亞胺類化合物與4-氮雜吲哚-吲哚-馬來酰亞胺類化合物和3-(吡咯-3-基)-4-芳基馬來酰亞胺類化合物相比顯示了較強(qiáng)的抗腫瘤活性。進(jìn)而我們選擇了部分代表性的化合物進(jìn)行了初步的抗腫瘤機(jī)制的研究，結(jié)果表明：受試的大

4、部分化合物顯示了中等強(qiáng)度的PKC抑制活性，但活性順序與它們的抗腫瘤活性并不一致，說明化合物除了PKC抑制作用，可能存在著其它作用機(jī)制。對代表性化合物a-14的進(jìn)一步研究表明，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的凋亡是其具有抗腫瘤活性的另一作用機(jī)制。
　　 糖原合成酶-βp(GSK-3β)是雙吲哚馬來酰亞胺類化合物的另一個(gè)重要的作用靶點(diǎn)。GSK-3p在非胰島素依賴型糖尿病(NIDDM)中，其活性會異常升高，從而抑制細(xì)胞糖原合成酶活性，降低細(xì)胞糖原合成水

5、平。GSK-3β在阿爾茨海默爾氏病中，會導(dǎo)致Tau蛋白過度磷酸化，引起神經(jīng)元纖維纏結(jié)。GSK-3β抑制劑對糖尿病和阿爾茨海默爾氏病(AD)的治療都有重要的價(jià)值。本文對前期合成的部分二氮雜芳基馬來酰亞胺類化合物進(jìn)行了GSK-3p抑制活性的測試，并根據(jù)初步的構(gòu)效關(guān)系進(jìn)一步設(shè)計(jì)合成了16個(gè)結(jié)構(gòu)全新的二氮雜芳基馬來酰亞胺類化合物。結(jié)果表明，7-氮雜吲唑-吲哚-馬來酰亞胺類化合物，4-氮雜吲哚-吲哚-馬來酰亞胺類化合物和3-(吡咯-3-基)-4-