MKK-4、TIMP-1和MMP-9在原發(fā)性肝癌中的表達及其與侵襲轉移的關系.pdf

1、[目的] 觀察絲裂原活化蛋白激酶激酶4(MKK-4)、基質金屬蛋白酶抑制因子1(TIMP-1)和基質金屬蛋白酶9(MMP-9)在原發(fā)性肝癌中的表達，分析其表達與原發(fā)性肝癌臨床病理特征(組織分化、大小、分期、細胞來源和侵襲轉移)和生存預后的關系，探討三者在肝癌發(fā)生發(fā)展中的作用及MKK-4對TIMP-1和MMP-9表達的調節(jié)作用，為原發(fā)性肝癌的基因治療提供理論依據和判斷預后指標。 [方法] 1.篩選臨床資料完整的肝癌

2、患者術后的石蠟標本59例，包括肝細胞性肝癌47例，膽管細胞性肝癌12例。其中未發(fā)生侵襲轉移肝癌29例，已發(fā)生侵襲轉移肝癌30例；分化好的21例，分化差的38例；小于5cm的16例，大于5cm的43例；Ⅰ期9例，Ⅱ期21例，Ⅲ期29例。以20例正常肝組織石蠟標本為正常對照。應用免疫組化技術即用型二步法(非生物素)，檢測MMP-9及TIMP-1蛋白質的表達；對48例肝癌(肝細胞性肝癌36例，膽管細胞性肝癌12例)患者進行隨訪。 2.

3、收集肝癌患者新鮮組織標本34例，其中肝細胞性肝癌32例，膽管細胞性肝癌2例。未發(fā)生侵襲轉移肝癌15例，已發(fā)生侵襲轉移肝癌19例；分化好的20例，分化差的14例；小于5cm的14例，大于5cm的20例；Ⅰ期7例，Ⅱ期16例，Ⅲ期11例。12例新鮮肝組織標本作為正常對照。采用RT-PCR檢測上述標本中MKK-4、MMP-9及TIMP-1的mRNA的表達水平。 上述病例術前均未行任何抗腫瘤治療。上述標本均經病理確診。對上述病例按腫瘤侵

4、襲轉移、腫瘤細胞來源、分化、大小、分期情況進行分類。 [結果] 1.癌組織中MKK-4mRNA表達明顯低于癌旁組織和正常組織(P＜0.01)；雖然侵襲轉移組和Ⅲ期肝癌中MKK-4mRNA表達明顯低于無侵襲轉移組和Ⅰ期者，但其表達與腫瘤大小和分化程度無關。 2.癌組織中TIMP-1mRNA和蛋白表達明顯低于癌旁組織和正常組織(P＜0.01)，其中尤以侵襲轉移組最明顯，但其表達與腫瘤大小、組織分化程度、分期無關。

5、 3.癌組織中MMP-9mRNA和蛋白表達明顯高于癌旁組織和正常組織(P＜0.01)；盡管侵襲轉移組和Ⅱ、Ⅲ期肝癌中MMP-9表達明顯高于無侵襲轉移組和Ⅰ期者，但其表達與腫瘤大小和組織分化程度無關。 4.MKK-4與MMP-9mRNA、MMP-9與TIMP-1mRNA和蛋白表達均呈顯著負相關(P＜0.01)，而MKK-4與TIMP-1mRNA表達呈顯著正相關(P＜0.01)。 5.肝癌患者的生存分析發(fā)現，MMP-9高

6、表達和(或)TIMP-1低表達與生存率較低呈顯著相關(P＜0.05)，膽管細胞性肝癌患者的生存率較肝細胞性肝癌患者的生存率低(P＜0.05)。 [結論] 1.MKK-4mRNA表達下調與肝癌的侵襲轉移有關，推測MKK-4表達下調可能通過增加MMP-9表達和(或)減少TIMP-1表達來促進肝癌侵襲轉移。 2.MMP-9表達上調和TIMP-1表達下調與肝癌的侵襲轉移和生存率較低有關，二者的平衡失調促進了肝癌侵襲轉移，