MDM2基因多態(tài)性與食管、胃及其雙原發(fā)癌的關(guān)聯(lián)研究.pdf

1、目的:上消化道癌是我國(guó)常見(jiàn)的惡性腫瘤之一,其中又以食管癌和胃癌最為常見(jiàn)。除單發(fā)癌外,隨著人群老齡化及醫(yī)療檢診水平的提高,食管胃雙原發(fā)癌的檢出率也呈上升趨勢(shì)。上消化道癌的發(fā)生是多基因參與、多步驟、多階段的復(fù)雜過(guò)程,存在有各種內(nèi)外因素交互作用導(dǎo)致的癌基因激活及抑癌基因失活等分子事件,但其發(fā)病機(jī)制仍不明確。P53基因是目前己知的與人類腫瘤相關(guān)性最高的抑癌基因,其生物學(xué)功能通過(guò)多基因介導(dǎo)的信號(hào)傳導(dǎo)通路即P53基因網(wǎng)絡(luò)來(lái)實(shí)現(xiàn)。MDM2基因位于P5

2、3基因網(wǎng)絡(luò)的中心位置,與P53形成反饋環(huán),并與其他信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑協(xié)同參與細(xì)胞各種生物進(jìn)程,加速腫瘤形成及發(fā)展,在腫瘤的發(fā)生過(guò)程中發(fā)揮重要作用。本課題檢測(cè)了MDM2基因啟動(dòng)子區(qū)309G→T多態(tài)性,以探索其與食管癌、胃癌及其雙原發(fā)癌遺傳易感性的關(guān)系。
　　 方法:采用基于人群的病例-對(duì)照研究方法,對(duì)451例個(gè)體(食管鱗癌患者121例,胃腺癌158例,食管胃雙原發(fā)癌30例,正常對(duì)照個(gè)體142例)進(jìn)行研究。所有標(biāo)本均取自內(nèi)鏡活檢的食管、胃

3、粘膜組織,同時(shí)記錄吸煙飲酒狀態(tài)、家族史等信息。組織DNA的提取采用UNIQ-10柱式動(dòng)物基因組DNA抽提試劑盒提供的方法進(jìn)行,應(yīng)用聚合酶鏈反應(yīng)-限制性片段長(zhǎng)度多態(tài)性分析(polymerase chain reaction-restriction fragment lengthpolymorphasm,PCR-RFLP)方法檢測(cè)MDM2的基因型。數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析采用SPSS13.0版軟件包(SPSS Company,Chicago,Illin

4、ois,USA)進(jìn)行,P<0.05認(rèn)為有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。對(duì)MDM2基因型在正常對(duì)照組中的分布情況進(jìn)行Hardy-Weinberg平衡分析(http://www.kursus.kvl.dk/shares/vetgen/＿Popgen/genetik/applets/kitest.htm)。病例組與對(duì)照組的基因型分布比較采用行×列表卡方檢驗(yàn)。以非條件Logistic回歸法計(jì)算經(jīng)性別、年齡、吸煙、飲酒狀況和上消化道癌家族史校正的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)度的比值比

5、(oddsratio,OR)及其95％可信區(qū)間(confidence interval,CI)。
　　 結(jié)果:
　　 1食管鱗癌、胃腺癌及食管胃雙原發(fā)癌(鱗癌+腺癌)患者組的吸煙者比例(49.2％、52.5％和66.7％)顯著高于正常對(duì)照組(36.6％)(x2=4.19,P=0.04；x2=7.05,P=0.006；x2=9.19 P=0.002)。食管鱗癌、食管胃雙原發(fā)癌(鱗癌+腺癌)飲酒者比例(30.8％和36.7％

6、)顯著高于正常對(duì)照組(19.0％)(x2=4.92,P=0.03；x2=4.48,P=0.03),胃腺癌組飲酒者比例(28.5％)與正常對(duì)照組相比無(wú)顯著性差異(x2=3.68,P=0.06)。食管鱗癌、胃腺癌患者中上消化道癌家族史陽(yáng)性者比例(分別為41.7％和41.8％)顯著高于健康對(duì)照組(29.6％)(x2=4.17,P=0.04；x2=4.83,P=0.03),而兩者雙原發(fā)癌患者家族史陽(yáng)性患者與對(duì)照組相比差別無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(x2=3.

7、29,P=0.07)。
　　 2正常對(duì)照組中MDM2-309多態(tài)性位點(diǎn)基因型分布符合Hardy-Weinberg平衡(x2=1.93,P>0.05)。MDM2-309多態(tài)在食管鱗癌、胃腺癌及食管胃雙原發(fā)癌(鱗癌+腺癌)患者組中T/T、G/T、G/G基因型頻率分別為38.8％、25.6％、35.5％；21.5％、46.8％、31.6％和36.7％、33.3％、30.0％,在正常對(duì)照組中,三種基因型頻率分別為28.9％、54.9％、

8、16.2％。在食管鱗癌患者組中,T/T、G/T、G/G三種基因型分布差異有顯著性(P<0.001),與T/T基因型相比,G/T基因型可降低食管癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn),經(jīng)性別、年齡、吸煙、飲酒狀況和有無(wú)上消化道家族史多因素校正后的OR值為0.33(95％CI=0.18～0.61)；在胃腺癌患者組中,G/G基因型頻率(31.6％)明顯高于正常對(duì)照組(16.2％)(P=0.005)。與T/T基因型相比,G/G基因型可增加胃腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn),經(jīng)性別、年齡、吸煙

9、、飲酒狀況和有無(wú)上消化道家族史多因素校正后的OR值為2.70(95％CI=1.34～5.44)。雙原發(fā)癌組與正常對(duì)照組比較,MDM2-309位點(diǎn)三種基因型分布差異無(wú)顯著性(P>0.05)。
　　 3分層分析
　　 3.1根據(jù)性別進(jìn)行分層分析發(fā)現(xiàn),與T/T基因型相比,G/T基因型可同時(shí)降低男性及女性患者食管鱗癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn),經(jīng)年齡、吸煙、飲酒狀況和家族史校正后的OR值為0.42(95％CI=0.20～0.88)、0.13(9

10、5％CI=0.04～0.45),但未發(fā)現(xiàn)MDM2-309多態(tài)與胃腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。
　　 3.2根據(jù)年齡進(jìn)行分層分析發(fā)現(xiàn),與T/T基因型相比,G/T基因型可降低55歲以上個(gè)體食管鱗癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn),而G/G基因型可以增加55歲以上個(gè)體胃腺癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn),經(jīng)性別、吸煙、飲酒狀況和家族史校正后的OR值分別為0.32(95％CI=0.16～0.62)和2.27(95％CI=1.04～4.93)。
　　 3.3根據(jù)個(gè)體吸煙狀況進(jìn)行分層

11、分析發(fā)現(xiàn),與T/T基因型相比,G/T基因型可明顯降低不吸煙個(gè)體食管鱗癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn),經(jīng)性別、年齡、飲酒狀況和家族史校正后的OR值為0.16(95％CI=0.07～0.37)。
　　 3.4根據(jù)個(gè)體飲酒狀況進(jìn)行分層分析發(fā)現(xiàn),與T/T基因型相比,G/T基因型可明顯降低不飲酒個(gè)體食管鱗癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn),而G/G基因型可增加不飲酒個(gè)體胃腺癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn),經(jīng)性別、年齡、吸煙狀況和家族史校正后的OR值分別為0.20(95％CI=0.09～0.42)

12、和3.62(95％CI=1.58～8.29)。
　　 3.5根據(jù)上消化道癌家族史進(jìn)行分層分析發(fā)現(xiàn),無(wú)論上消化道癌家族史陰性抑或陽(yáng)性,與T/T基因型相比,G/T基因型均可降低食管鱗癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。經(jīng)性別、年齡、吸煙、飲酒狀況校正后的OR值分別為0.39(95％CI=0.18～0.84)、0.23(95％CI=0.08～0.67)。
　　 結(jié)論:
　　 1吸煙、飲酒及上消化道家族史陽(yáng)性可顯著增加食管鱗癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)；與T

13、/T基因型相比,G/T基因型可降低總體食管鱗癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。
　　 2吸煙、上消化道家族史陽(yáng)性可增加胃腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)；與T/T基因型相比,G/G基因型可增加總體胃腺癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。
　　 3吸煙、飲酒可顯著增加食管胃雙原發(fā)癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)；在MDM2-309基因多態(tài)性分析中,未發(fā)現(xiàn)其與食管胃雙原發(fā)癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。
　　 4 MDM2-309基因多態(tài)性可能與55歲以上女性、不吸煙、不飲酒個(gè)體食管鱗癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān),即G/T基