單組分納米材料在癌癥診斷和細胞自噬介導的癌癥治療中的應用研究.pdf

1、癌癥作為一種難以徹底治愈的疾病，在現(xiàn)代醫(yī)學飛速發(fā)展的今天，依舊嚴重威脅著人類的健康和生命。通過可控合成而具備理想尺寸、形貌和電荷性質(zhì)的多種無機和有機納米材料擁有宏觀材料所不具備的，在腫瘤部位的滲透增強和滯留效應(EPR效應)。因此，新型的多功能納米材料有望借此效應，并通過被動靶向聚集在腫瘤部位的方式成為診斷和治療癌癥的有效工具。近年來，關于設計并合成多組分的磁性納米材料以實現(xiàn)核磁共振靶向藥物輸運的研究已取得很多進展。此外，磁性納米材料還

2、被證明可以與介孔硅、貴金屬、碳基材料以及熒光基團等成分偶聯(lián)進而更有效地行使功能。然而，多組分的復合納米材料與單組分材料相比，其核磁共振造影成像及腫瘤殺傷能力均會因為各組分間的相互干擾甚至拮抗而受到削弱。因此，探尋新型的單組分多功能納米材料，并使其在具有良好核磁共振成像能力的基礎上實現(xiàn)對癌細胞的高效殺傷，成為當今納米科技全新的發(fā)展方向。如今，納米科學與傳統(tǒng)的腫瘤分子生物學以及藥學的交互發(fā)展，使得“納米生物學”這一全新的交叉學科應運而生。這

3、一學科的誕生和發(fā)展也必將為單組分、多功能的納米材料最終用于癌癥的一體化診療提供更充實的理論依據(jù)。
　　 細胞自噬是真核細胞中特有的，進化上高度保守的機體防御和保護機制。細胞自噬受到多個關鍵分子的協(xié)同調(diào)控，具體是指細胞利用溶酶體降解長壽命蛋白以及自身受損細胞器等大分子物質(zhì)的動態(tài)過程。由于細胞自噬與生物體的發(fā)育、分化、內(nèi)穩(wěn)態(tài)維持等多個關鍵的生理學以及細胞損傷、神經(jīng)退行性疾病、腫瘤發(fā)生等病理學過程都緊密相關，因此受到越來越多的關注。近

4、些年來，已經(jīng)有多項研究發(fā)現(xiàn)納米材料可以在癌細胞中誘導自噬的發(fā)生，也因此為癌癥治療提供了全新的思路。在本論文中，我們檢測了兩種單組分納米材料，即水溶性、單分散性氧化錳納米晶體以及富勒烯衍生物納米晶體的自噬誘導能力。此外，我們還對兩種納米晶體通過誘導自噬進而增強癌細胞對化療藥物敏感性的效應和機理進行了深入的研究。
　　 在第一部分，我們在多元醇體系中使用微波輔助一步法高效而快速合成出了水溶性、單分散的氧化錳納米顆粒。之后，我們證明了

5、氧化錳納米晶體可被癌細胞高效攝取并具有良好的核磁共振造影成像能力。此外，我們通過系統(tǒng)的研究手段證明了氧化錳納米晶體可在多種癌細胞中誘導p53轉錄激活非依賴的細胞自噬。接下來，我們證實了氧化錳納米晶體誘導細胞自噬的機理是通過增多自噬體的合成。更為重要的是，我們分別在細胞和動物水平證實了氧化錳納米晶體可通過誘導細胞自噬并與低劑量的化療藥物阿霉素聯(lián)用，增強癌細胞對化療藥物的敏感性。綜上所述，我們合成出的氧化錳納米晶體既具有核磁共振成像的診斷能