DC-CIK治療轉(zhuǎn)移性腎癌的臨床研究.pdf

1、研究背景：腎癌是泌尿系統(tǒng)常見的惡性腫瘤之一，腎癌早期臨床表現(xiàn)較為隱匿，25％-57%的患者確診時(shí)已有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)，約20%-30%局部性腎癌患者術(shù)后仍將發(fā)展為轉(zhuǎn)移癌。腎癌具有多重耐藥基因，國(guó)內(nèi)外大量研究表明腎癌對(duì)傳統(tǒng)放、化療均不敏感，5年生存率不足15%，中位生存期（OS）僅10.2個(gè)月。腎癌是一種免疫原性極強(qiáng)的腫瘤，生物治療一直以來(lái)均為一線治療方案中的可選治療方法，早期的細(xì)胞因子治療，包括高劑量 IL-2和干擾素-α均顯示出一定療效，但劑量

2、毒性難以控制使其臨床應(yīng)用受到限制。隨著分子靶向藥物的研究發(fā)展，包括索拉非尼、舒尼替尼等多種小分子TKI靶向藥物被用來(lái)治療轉(zhuǎn)移性腎癌。近年國(guó)內(nèi)外的臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，索拉非尼治療轉(zhuǎn)移性腎癌客觀有效率24%，中位OS為29.3個(gè)月；舒尼替尼一線治療轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌客觀有效率31.1%，疾病控制率76.7%，中位OS為30.7個(gè)月。但分子靶向藥物副作用及耐藥問(wèn)題仍亟待解決?；谝陨显颍D(zhuǎn)移性腎癌的治療具有挑戰(zhàn)性，因此尋找更新更有效的治療途徑成為

3、治療轉(zhuǎn)移性腎癌的研究重點(diǎn)。細(xì)胞免疫治療是近年發(fā)展起來(lái)的，以安全性高，可有效清除微小殘留腫瘤病灶等為主要特點(diǎn)，其作用原理是經(jīng)過(guò)增強(qiáng)身體的免疫功能，改善機(jī)體的免疫抑制狀態(tài)，提高患者的抗腫瘤免疫反應(yīng)，從而殺滅腫瘤細(xì)胞，控制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)，且不損傷正常細(xì)胞。細(xì)胞免疫治療是繼外科手術(shù)、化療、放療之后的新的抗腫瘤治療模式，已成為轉(zhuǎn)移性腎癌治療領(lǐng)域的焦點(diǎn)。近年我院利用DC-CIK細(xì)胞治療腎癌取得較好臨床療效。
　　研究目的：本研究旨在評(píng)價(jià)自體樹

4、突狀細(xì)胞（dentritic cell，DC）聯(lián)合細(xì)胞因子誘導(dǎo)的殺傷細(xì)胞（cytokine-induced killer，CIK）治療轉(zhuǎn)移性腎癌的臨床療效、免疫功能變化及隨訪觀察。探討DC-CIK細(xì)胞免疫治療轉(zhuǎn)移性腎癌的臨床應(yīng)用價(jià)值，及其作用機(jī)制的初步研究。為轉(zhuǎn)移性腎癌患者的治療提供新的思路，并為DC-CIK治療轉(zhuǎn)移性腎癌的安全應(yīng)用提供臨床數(shù)據(jù)。
　　研究方法：觀察2011年1月至2013年5月我院收治的27例可評(píng)估的轉(zhuǎn)移性腎癌患

5、者，其中男23例、女4例，年齡32–81歲，中位年齡57歲；KPS評(píng)分70-90分。所有患者均經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)方案治療后，病理類型均為腎透明細(xì)胞癌，并連續(xù)接受治療2療程以上，治療后定期復(fù)查。采集患者的外周血單個(gè)核細(xì)胞（peripheral blood mononuclear cells，PBMC），經(jīng)實(shí)驗(yàn)室的體外培養(yǎng)誘導(dǎo)產(chǎn)生DC和CIK細(xì)胞。經(jīng)無(wú)菌檢測(cè)、流式細(xì)胞術(shù)表型鑒定及細(xì)胞計(jì)數(shù)后回輸給患者。采集 PBMC后第7、9、11、13天予患者皮下注射

6、（3-10）×107個(gè) DC（1ml），第11、13天靜脈回輸（2-15）×109個(gè)CIK細(xì)胞（100ml），每療程間隔3個(gè)月，直至疾病進(jìn)展，觀察臨床療效及不良反應(yīng)，轉(zhuǎn)移部位及免疫治療療程與臨床療效的關(guān)系。主要觀察指標(biāo)為客觀緩解率（objective response rate,ORR），疾病控制率（disease control rate,DCR），及2年總生存（overall survival,OS）率。次要觀察指標(biāo)為不良反應(yīng)發(fā)生率

7、及影響患者療效的因素。分別于免疫治療前1周和每療程完成后的1個(gè)月取患者外周血，流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)淋巴細(xì)胞亞群結(jié)果，包括CD3+CD4+CD8－、CD3+CD4－CD8+、CD3+CD19－、CD3－CD19+、CD3－CD16+CD56+、CD3+CD16+ CD56+、CD3+HLA-DR－、CD3+HLA-DR+、CD3+CD28+CD8+、CD3+CD4+CD25+、Th1及 Th2的動(dòng)態(tài)變化。比較治療前后各淋巴細(xì)胞亞群水平的變化，初

8、步探討細(xì)胞免疫治療的作用機(jī)制。使用SPSS19.0軟件統(tǒng)計(jì)分析全部數(shù)據(jù)，對(duì)患者接受細(xì)胞免疫治療前后淋巴細(xì)胞亞群不同時(shí)間點(diǎn)的變化采用方差分析，P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義
　　研究結(jié)果：27例轉(zhuǎn)移性腎癌患者經(jīng)DC-CIK治療后1例CR（3.7%），9例PR（33.3%），13例SD（48.2%），4例PD（14.8%）；客觀反應(yīng)率為37%，疾病控制率為85%，2年總生存率為81.5%。細(xì)胞免疫治療后患者外周血的Th1細(xì)胞有升高趨

9、勢(shì)（P＜0.05），多次治療后 CD3+CD4+CD25+T細(xì)胞(Treg細(xì)胞)有降低趨勢(shì)(P＜0.05)， CD3+CD4+CD8－、CD3+CD4－ CD8+、 CD3+CD19－、 CD3－ CD19+、 CD3－ CD16+CD56+、CD3+CD16+CD56+、CD3+HLA-DR－、CD3+HLA-DR+、CD3+CD28+CD8+細(xì)胞亞群及Th2治療后與治療前相比無(wú)顯著變化(P＞0.05)。治療過(guò)程中27例患者均未出現(xiàn)明

10、顯不良反應(yīng)。
　　結(jié)論：1.DC-CIK細(xì)胞免疫治療轉(zhuǎn)移性腎癌安全有效。
　　2.DC-CIK細(xì)胞免疫治療后免疫功能中 CD3+CD4+CD8－、CD3+CD4－CD8+、CD3+CD19－、CD3－CD19+、CD3－CD16+CD56+、CD3+CD16+CD56+、CD3+HLA-DR－、CD3+HLA-DR+、CD3+CD28+CD8+細(xì)胞亞群及 Th2與治療前相比無(wú)顯著變化，多次DC-CIK細(xì)胞免疫治療后Treg細(xì)