藥品殘留溶劑測定知識庫的基礎研究與應用.pdf

1、藥品中的殘留溶劑系指在原料藥、輔料以及制劑生產中使用的，但在工藝過程中未能完全去除的有機揮發(fā)性化合物，人用藥品注冊技術要求國際協調會(ICH)根據殘留溶劑對人體健康和環(huán)境的危害程度將其分為四類，并規(guī)定了每種溶劑所允許的最大殘留量。針對殘留溶劑檢測的難點，我們建立了藥品殘留溶劑測定知識庫，從全面初篩到準確定性，系統(tǒng)解決殘留溶劑測定中的各種難題。 本論文以ICH規(guī)定的69種有機溶劑為研究對象，完善了藥品殘留溶劑初篩知識庫、建立了確證

2、知識庫和色譜柱選擇知識庫。 初篩知識庫包括雙柱初篩知識庫和雙通道并聯色譜系統(tǒng)初篩知識庫。雙柱初篩知識庫以調整相對保留時間作為定性指標，選擇極性的HP-INNOWAX和非極性的SPB-1兩根極性相反的色譜柱，用頂空氣相色譜法考察了常用的52種有機溶劑在這兩根色譜柱上的保留特性。分別建立了有機溶劑在等溫和程序升溫條件下的出峰順序和調整相對保留時間的四個數據庫，組成了雙柱初篩知識庫。雙通道并聯色譜系統(tǒng)初篩知識庫同樣以調整相對保留時間作

3、為定性指標，采用雙通道并聯色譜系統(tǒng)在統(tǒng)一的程序升溫條件下建立了對殘留溶劑進行初篩的定性和定量知識庫。非極性SPB-1色譜系統(tǒng)和極性HP-INNOWAX色譜系統(tǒng)通過“Y”型管的巧妙連接，通過一次試驗就可以同時完成對藥品中殘留溶劑的初步定性和初步定量。 應用氣相色譜一質譜聯用儀和氣相色譜一紅外光譜聯用儀分別對ICH規(guī)定的常用有機溶劑進行了測定，建立了60種有機溶劑的標準質譜圖庫和氣態(tài)紅外光譜圖庫以及在檢出限濃度的質譜圖庫和氣態(tài)紅外光

4、譜圖庫，這四個圖譜庫構成了確證知識庫。應用所建立的譜庫可以不使用有機溶劑對照品，快速準確的鑒別藥品中的殘留溶劑。 分別在40℃、60℃、80℃和100℃等溫條件下考察了有機溶劑在六根具有不同固定相的色譜柱上的保留特性，并建立了六種固定相的溶劑化參數模型。這些包含有機溶劑出峰順序和調整相對保留時間的數據庫和溶劑化參數模型構成了色譜柱選擇知識庫，為選擇合適的色譜柱和方法優(yōu)化提供了參考。 本論文建立了藥品殘留溶劑測定知識庫并應

5、用知識庫對藥品中的殘留溶劑進行了測定，大量實例證明藥品殘留溶劑知識庫在全面測定藥品中的殘留溶劑、快速鑒別未知殘留溶劑和排除共出峰的干擾等方面都發(fā)揮著重要的作用。此外，應用藥品殘留溶劑測定知識庫以建立統(tǒng)一的鹽酸頭孢他美酯殘留溶劑檢測方法為例，對藥品質量標準中殘留溶劑檢查方法的建立過程進行了探討。本論文建立的藥品殘留溶劑測定知識庫，可以在未知藥品生產工藝的情況下，快速、準確、全面地對藥品中的殘留溶劑進行初篩和準確定性，是測定藥品中殘留溶劑的