茚并吡唑類衍生物的合成與抗腫瘤細胞增殖活性.pdf

1、優(yōu)勢結(jié)構(gòu)是指能與多種生物受體進行有力結(jié)合或者作用的分子結(jié)構(gòu)，具有“類藥”、“類先導(dǎo)化合物”等特性。茚并吡唑是三環(huán)雜環(huán)結(jié)構(gòu)，由苯環(huán)，中心5元環(huán)和吡唑環(huán)組成。作為“優(yōu)勢結(jié)構(gòu)”，茚并吡唑近年來已經(jīng)廣泛用于具有多種靶點的抗腫瘤藥物設(shè)計，如作為檢查點激酶-1，表皮生長因子受體，血管內(nèi)皮生長因子，血小板衍生生長因子受體，細胞周期蛋白依賴性激酶和微管蛋白聚合的抑制劑等。
　　在前期研究中，我們實驗室發(fā)現(xiàn)了一個新型茚并吡唑類衍生物L(fēng)L-01。LL

2、-01作用于微管蛋白秋水仙堿結(jié)合位點，能夠抑制微管蛋白的聚合，在體外對多種腫瘤細胞，包括多藥耐藥腫瘤細胞具有非常好的抑制活性。LL-01能使腫瘤細胞有絲分裂停滯于G2/M期，能誘導(dǎo)細胞凋亡，在體內(nèi)具有良好的抗腫瘤活性。為進一步探討該類化合物的構(gòu)效關(guān)系，發(fā)現(xiàn)了活性更高的茚并吡唑衍生物，本研究擬在茚并吡唑的6位、7位進行結(jié)構(gòu)修飾，并在3位苯胺取代基上引入乙胺基、乙氧基、氰基、酯基和酰胺基等，設(shè)計合成了15個茚并吡唑類衍生物。
　　以5

3、，6-二甲氧基-1-茚酮為起始原料，經(jīng)脫甲基反應(yīng)后，乙基選擇性地5位酚羥基反應(yīng)，6位酚羥基經(jīng)TBS保護，合成茚酮中問體，再與異硫氰酸酯衍生物親核加成，經(jīng)水合肼環(huán)合后，N原子甲基化，脫去6位羥基保護后，與氯乙酸甲酯經(jīng)威廉姆遜成醚反應(yīng)成醚，再進行氨解，制備了10個化合物(A1-A10)。
　　用MOM選擇性保護5，6-二羥基-1-茚酮的5位酚羥基，6位羥基與3-氯-1-丙醇反應(yīng)成醚，引入3-羥基丙基，再用MOM保護其伯羥基，制備茚酮中

4、間體。與異硫氰酸酯衍生物經(jīng)親核加成，水合肼環(huán)合后，N原子甲基化，用樟腦磺酸脫去MOM保護基，合成了6位酚羥基取代的茚并吡唑衍生物B1、B2和B3。將B1、B27位側(cè)鏈上的伯羥基用TBS保護后，6位酚羥基與對甲氧基氯芐經(jīng)威廉姆遜成醚，脫去TBS保護基后，合成了茚并吡唑衍生物B4和B5。對合成的化合物經(jīng)1H NMR，13C NMR，ESI-Ms等進行了結(jié)構(gòu)確證，并且進行了抗腫瘤細胞（K562，MCF-7，A549）增殖活性測試。
　　

5、初步地抗腫瘤活性篩選實驗表明，大多數(shù)化合物對該三種腫瘤細胞的抑制活性顯著優(yōu)于ABT-751。在3-苯胺基的間位引入酯基，化合物A1的活性優(yōu)于先導(dǎo)化合物L(fēng)L-01。在化合物A1的7位側(cè)鏈酰胺的氮原子上引入甲基或乙基，導(dǎo)致活性降低，而引入羥基，化合物A2的活性與LL-01相當(dāng)。在3-苯胺基的間位引入氰基、甲酰胺基，活性降低。在茚并吡唑的6位引入對甲氧基芐氧基或羥基，化合物的活性大幅降低。通過本研究，發(fā)現(xiàn)了比LL-01活性更高的茚并吡唑衍生物