基于生物網絡特征和藥物基因組學特征的抗癌協(xié)同組合藥物預測方法研究.pdf

1、復雜疾病如癌癥等往往是由多基因異常引起的系統(tǒng)性疾病，基因突變、拷貝數(shù)變異以及基因表達失衡等均可能成為腫瘤發(fā)生的原因或表現(xiàn)。傳統(tǒng)的“一藥一靶”藥物研發(fā)策略已經被證明存在一定的缺陷，比如容易產生耐藥性和毒副作用等。此外生物系統(tǒng)的魯棒性使得單一藥物很難完全抑制腫瘤細胞的生長。腫瘤的化學治療要求藥物可以作用于多個靶點和多條信號通路，并從多個靶點和通路上阻止疾病相關信號的發(fā)生、傳導和作用。組合藥物療法是多靶點治療中最常使用的一種療法，其具有毒性低

2、、效率高等優(yōu)點。因此建立協(xié)同組合藥物篩選的方法具有重要意義。篩選協(xié)同組合藥物的傳統(tǒng)方法是實驗篩選法，然而實驗篩選法往往成本很高且效率低下，只能發(fā)現(xiàn)少量具有協(xié)同作用的藥物組合，而基于計算機模擬的方法對協(xié)同藥物進行篩選具有通量大、效率高、成本低和污染少等優(yōu)點。隨著多組學數(shù)據(jù)的大量積累和生物信息學技術的不斷發(fā)展，使用計算機模擬的方法有望代替實驗篩選法進行協(xié)同藥物篩選。因此對于腫瘤研究人員來說，建立一種有效的預測抗癌協(xié)同藥物的計算模型將會具有重

3、要意義。
　　近年來，基于計算模型預測協(xié)同藥物的研究發(fā)展迅速。根據(jù)構建預測模型時使用機器學習算法的不同，可將這些模型分為無監(jiān)督學習預測模型、半監(jiān)督學習預測模型和監(jiān)督學習預測模型。其中監(jiān)督學習預測模型中較常使用的是隨機森林算法（Random Forest）。基于隨機森林算法的模型需要適量的有標記樣本做訓練集數(shù)據(jù)，然后進行特征設計，再對有標記樣本進行特征值打分。這些預測模型的核心是所設計的特征。這些特征往往是基于藥物表型數(shù)據(jù)設計的，如

4、藥物靶點、化學結構等。盡管這些特征也是藥物的重要特征，但是這些特征并不能全面地反映藥物的藥理學特性。藥物基因組學數(shù)據(jù)（藥物處理細胞系后的表達譜數(shù)據(jù)）可以精確地反映藥物對細胞系的擾動情況，能夠從一定程度上反映藥物的藥理學特性。因此特征設計時，需要綜合考慮藥物表型特征和藥物基因組學特征。
　　本研究以DREAM Challenge7 sub-challenge2中已知的協(xié)同藥物組合、疊加藥物組合和拮抗藥物組合為基礎，結合相應的藥物表型

5、數(shù)據(jù)和藥物處理細胞系后的基因表達譜數(shù)據(jù)，設計和分析了21個組合藥物的特征（包括藥物表型特征和藥物基因組學特征）。通過使用隨機森林算法進行特征篩選、模型構建，得到了最優(yōu)預測模型。然后我們篩選出Connectivity Map數(shù)據(jù)庫中美國食品與藥品監(jiān)察管理局（U.S. FDA）已批準的抗癌藥物。并將這些藥物表型數(shù)據(jù)及其相應的基因表達譜數(shù)據(jù)作為測試集數(shù)據(jù)，應用到最優(yōu)預測模型中預測協(xié)同組合藥物并評估模型的預測效果。我們構建的最優(yōu)預測模型在訓練集

6、數(shù)據(jù)上分類錯誤率（Out-of-bag estimate error rate）為0.15，曲線下面積（Area Under Curve）為0.89。Connectivity Map中符合要求的藥物共組成187對抗癌藥物組合。我們的最優(yōu)預測模型（SyDRa）預測出這187對藥物組合中有28對為潛在協(xié)同組合藥物。通過公共數(shù)據(jù)庫進行文獻檢索，我們發(fā)現(xiàn)其中有3對藥物組合已經被報道為有效的藥物組合，即：azacitidine和 thalidom