mds治療進(jìn)展

1、MDS治療進(jìn)展,北京協(xié)和醫(yī)院腫瘤化療科陳書長,定義,骨髓增生異常綜合征（MDS）是一種起源于惡性造血干/祖細(xì)胞異質(zhì)性明顯的克隆性疾病，以增生異常和無效造血為特點(diǎn)。臨床上以單系或多系血細(xì)胞減少為表現(xiàn)，晚期多進(jìn)展為造血功能衰竭或轉(zhuǎn)為白血病。,發(fā)病率——國內(nèi),北京協(xié)和醫(yī)院10年MDS患者發(fā)病年齡分析多在40~60歲，平均50歲左右，較歐美年輕,病因和發(fā)病機(jī)制,與MDS發(fā)病有關(guān)因素,發(fā)病機(jī)制,造血細(xì)胞異常MDS患者造血細(xì)胞基因異常 免疫異

2、常,造血細(xì)胞異常,造血干/祖細(xì)胞增殖分化異常,MDS CD34+細(xì)胞在正常粘附層上生長不良。體外Dexter長期培養(yǎng)，不能形成正常粘附層。造血祖細(xì)胞培養(yǎng)集落形成明顯下降。集落內(nèi)細(xì)胞分化不良，多為原始。集簇增加，尤其CFU-GM。造血祖細(xì)胞對造血生長因子反應(yīng)低下。,造血干/祖細(xì)胞階段的克隆性疾病,MDS患者臨床表現(xiàn)為三系血細(xì)胞減少、骨髓常有二系或紅系、髓系、巨核系三系病態(tài)造血。提示其病變來源于髓系祖細(xì)胞或多能干細(xì)胞水平。,造血

3、細(xì)胞凋亡增多,MDS（即早期MDS）造血細(xì)胞有明顯凋亡表現(xiàn)。這種凋亡在高危MDS即MDS由RA轉(zhuǎn)為RAEB或白血病時(shí)逐漸減輕或消失。凋亡原因與其凋亡相關(guān)基因表達(dá)增加有關(guān)。另一重要原因可能與環(huán)境因素有關(guān)，T抑制細(xì)胞功能異常，相關(guān)的免疫活性細(xì)胞及其分泌大量抑制造血細(xì)胞增殖的細(xì)胞因子，對造血細(xì)胞及造血微環(huán)境有直接和間接免疫介導(dǎo)損傷作用，引起造血細(xì)胞大量凋亡。,染色體,50%左右MDS患者發(fā)現(xiàn)染色體異常。常見單一染色體核型異常

4、有數(shù)目異常：-5、-7、-17、-Y、+8、+21；染色體易位：有t（1：3）、t（3：3）、t（1：7）、t（5：7）、t（7：17）、t（2：11）、t（11：21）；染色體缺失：見于-5（q13-q33）、-7（q22-q34）、-11（q14-q22）、-12（p11-p13）、-13（q14）、-17（p13）、-20（q11-q13）。,細(xì)胞遺傳學(xué)異常與其臨床特殊表現(xiàn),免疫表型異常,在RA型中，紅系過度增生，GI糖蛋白細(xì)

5、胞比例增高，CD34+細(xì)胞骨髓和外周血中增高。在RA向RAEB及RAEB-T轉(zhuǎn)化中，CD34+、 CD13+和CD33+細(xì)胞比例均逐漸增多.亦有報(bào)道CD7+細(xì)胞比率增加與白血病轉(zhuǎn)化增速有密切相關(guān)。,MDS患者造血細(xì)胞基因異常,生長因子及其受體信號傳導(dǎo)通路細(xì)胞周期調(diào)控DNA修復(fù)腫瘤抑制基因,DNA損傷修復(fù)基因異常,正常情況下，細(xì)胞內(nèi)會啟動DNA損傷修復(fù)機(jī)制，對突變基因區(qū)域的異常堿基或DNA進(jìn)行修復(fù)，保持人類遺傳學(xué)穩(wěn)定性。損傷

6、修復(fù)基因異常導(dǎo)致不能修復(fù)突變基因，使得具有突變基因的細(xì)胞能夠存活下來，形成MDS克隆。hmSH3基因表達(dá)下調(diào)或消失導(dǎo)致某些與增殖分化有關(guān)的基因如抑癌基因產(chǎn)生微衛(wèi)星不穩(wěn)定性增加和雜合性丟失，致使基因組不穩(wěn)定，發(fā)生基因缺失、移位，而使MDS克隆形成或擴(kuò)增。,Ras基因突變,受體酪氨酸激酶家族中的一員，在細(xì)胞增殖、分化、信號傳導(dǎo)中發(fā)揮重要作用。包括N-ras（定位于1號染色體），H-ras（定位于11號染色體），K-ras（定位于12號染

7、色體）。MDS以N-ras突變?yōu)橹鳎s為20%~30%，轉(zhuǎn)為急性白血病后突變率可高達(dá)50%~60%。,凋亡相關(guān)基因,MDS患者凋亡相關(guān)基因研究較多的是Bcl-2、c-myc、ras等基因及其表達(dá)蛋白。RA期，bcl-2表達(dá)下降，c-myc/bcl-2增加，出現(xiàn)明顯凋亡現(xiàn)象。RAEB和RAEB-T期，bcl-2表達(dá)增加，凋亡明顯減少。,其他基因異常,約16%MDS患者發(fā)生C-fms突變。約有60%~70%患者出現(xiàn)axl基因表達(dá)增

8、加。另如erb-A、erb-B重排，降鈣素甲基化等，均有報(bào)告。,免疫異常,多見CD4+、NK細(xì)胞減少，T 抑制細(xì)胞（CD8+ ）細(xì)胞數(shù)量正?；蛟龆唷Ｓ?0%~30% 免疫球蛋白異常，包括低、高γ蛋白血癥、單克隆r球蛋白增多及產(chǎn)生一些低滴度的抗自身抗體。TNFα、IFNγ、β-轉(zhuǎn)化生長因子濃度明顯增加。MDS早期T抑制細(xì)胞克隆增殖、活化產(chǎn)生的免疫損傷，可能為造血細(xì)胞凋亡的重要原因。,臨床分型,法、美、英等國協(xié)作組分類法（F

9、AB分型）WHO診斷標(biāo)準(zhǔn)：,低危MDS治療進(jìn)展,定義,指FAB分型中RA和RAS二型。或指WHO分型中RA、RAS、5q-綜合征及RAMD四型。,評價(jià)MDS預(yù)后的國際積分系統(tǒng)(IPSS),不同為危險(xiǎn)組的積分：①低度，0；②中度-1型，0.5~1.0；③中度-2型，1.5~2.0；④高度，≥2.5。核型：①好，正常或有以下幾種之一核型改變：-Y，del(5q)，del（20q）；②壞：復(fù)雜（≥3種異常核型改變）或7號染色體異常

10、；③中等，介于二者之間。細(xì)胞減少：①Hb，100g/L；②中粒<1.5x109/L；③血小板<100x109/L。,MDS療效判定標(biāo)準(zhǔn)（一）,MDS療效判定標(biāo)準(zhǔn)（二）,低危MDS治療進(jìn)展,免疫抑制治療,低危MDS以過度增殖和過度凋亡為主。合并免疫異常，分為T細(xì)胞異常和B細(xì)胞異常,T細(xì)胞免疫功能異常,T抑制細(xì)胞克隆擴(kuò)增，激活的T細(xì)胞直接或間接介導(dǎo)免疫損傷是MDS重要發(fā)病機(jī)制之一。T細(xì)胞受體基因重排異常；激活T細(xì)胞直接抑

11、制造血細(xì)胞集落形成，分泌促細(xì)胞凋亡因子，如TNF-α、IFN-γ、FAS、鈣依賴核酸酶增多。激活T細(xì)胞及相關(guān)因子對于造血干/祖細(xì)胞直接進(jìn)行免疫攻擊，抑制其增殖，促進(jìn)其凋亡。通過抑制T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫損傷來阻止早期MDS患者的造血細(xì)胞過度凋亡。,主要為兔抗人胸腺細(xì)胞球蛋白、馬抗人淋巴細(xì)胞球蛋白。ATG（兔抗人）5mg/(kg?d)，連用5天；ATG（馬抗人）10~20mg/(kg?d)，連用5天。同時(shí)配合中等劑量激素，強(qiáng)的松1 mg/

12、(kg?d)，連用4周。不良反應(yīng)：首次靜滴時(shí)可有過敏反應(yīng)，用藥前給予抗組胺藥、退熱藥和腎上腺皮質(zhì)激素；ATG 2周后出現(xiàn)血清病樣反應(yīng)。療程中可出現(xiàn)白細(xì)胞、紅細(xì)胞、血小板進(jìn)一步下降，應(yīng)隨時(shí)補(bǔ)充。,抗胸腺細(xì)胞球蛋白ATG和抗淋巴細(xì)胞球蛋白ALG,有效率11/25例血液學(xué)概然，療效多在用后2~3個(gè)月出現(xiàn)。評價(jià)ATG和ALG對抗原CD2、CD3、CD5、CD8、CD2 5和HLA-DR，對淋巴細(xì)胞有直接殺傷作用，抑制IL-2和IFN-γ

13、生成及降低IL-2受體表達(dá)，誘導(dǎo)FAS介導(dǎo)的T細(xì)胞凋亡。促進(jìn)外周血單個(gè)核細(xì)胞分泌GM-CSF和IL-6，與骨髓造血前體細(xì)胞結(jié)合，促進(jìn)酪氨酸激酶信號傳遞，直接和間接促進(jìn)造血作用。,環(huán)孢菌素A（CsA）,阻止T細(xì)胞激活及TNF、IFN-γ、FAS等細(xì)胞因子介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡，無促進(jìn)病程進(jìn)展作用。3~5 mg/(kg?d)，口服分二次服用。不良反應(yīng)：高血壓；肝腎功能損害、納差、多毛、牙齦增生。療效：捷克首報(bào)16例低增生MDS獲血液學(xué)改善，

14、在60~80%左右。協(xié)和、人民、301、中日合作的多中心觀察，32例MDS中RA/RAS25例，CR 1例、PR 3例、血液學(xué)改善12例，顯效6例，微效6例，有效率16/25（64%）。,生存期,,,治療注意事項(xiàng),CsA個(gè)體吸收差異較大，不同個(gè)體服用同一劑量或同一個(gè)體不同時(shí)期服用同一劑量其血濃度均有較大差異。應(yīng)用時(shí)應(yīng)定期監(jiān)測血濃度來調(diào)節(jié)劑量。療效產(chǎn)生時(shí)間多為3~12周，少數(shù)用藥4~6個(gè)月才出現(xiàn)療效。,MDS對CsA反應(yīng)類型分3種：低

15、劑量：2 mg/（kg?d）即可產(chǎn)生療效，劑量增加療效不增加；低劑量有效，增加劑量療效進(jìn)一步增加；低劑量無效，高劑量：5 mg/（kg?d）有效。不同患者 產(chǎn)生療效的應(yīng)用劑量不同，反映了不同患者其T細(xì)胞所致免疫損傷的程度和機(jī)理的區(qū)別。,評價(jià),CsA口服應(yīng)用簡便易行，便于門診治療使用。不良反應(yīng)較ATG和ALG低。臨床應(yīng)用時(shí)應(yīng)針對不同患者采用個(gè)體化治療，不應(yīng)盲目加大劑量。,ATG或ALG+CsA聯(lián)合治療MDS可提高療效至70

16、%。,B細(xì)胞免疫異常,伴有不同種類的自身抗體，表現(xiàn)免疫色彩，如關(guān)節(jié)疼、皮疹、口腔潰瘍等，不符合風(fēng)濕病的診斷。這類患者對腎上腺皮質(zhì)激素治療有效。大劑量短期應(yīng)用，如甲基強(qiáng)的松龍500-1000mg/d，連用3天后逐漸減量后維持劑量； 中等劑量，強(qiáng)的松1 mg/（kg?d），連續(xù)應(yīng)用。,療效用強(qiáng)的松治療后多有效，可維持多年，但部分患者者數(shù)年后疾病仍會進(jìn)展。評價(jià)B細(xì)胞免疫異常的MDS患者對腎上腺皮質(zhì)激素療效較好。抑制對造血細(xì)胞增生

17、有害的B細(xì)胞介導(dǎo)自身免疫反應(yīng)，減輕對造血細(xì)胞損傷。抑制了免疫損傷介導(dǎo)的骨髓微環(huán)境炎癥反應(yīng)。,評價(jià)低?；颊?，免疫抑制治療的療效相對較高。免疫損傷機(jī)制在低危MDS發(fā)病中起主要作用。發(fā)病早期可能由于不同發(fā)病途徑觸發(fā)了共同的病理生理改變，即BM微環(huán)境中免疫異常介導(dǎo)的免疫損傷。由T.B和基質(zhì)細(xì)胞及多種細(xì)胞因子參與的免疫損傷導(dǎo)致造血細(xì)胞過度凋亡，抑制這種免疫損傷可使MDS病情改善。,不同地區(qū)免疫抑制對MDS療效報(bào)告不一。亞洲較歐美報(bào)告高

18、。不同人種MDS發(fā)病機(jī)制中有差異尚需綜合研究證實(shí)?？赡苡捎趤喼迣DS治療著手較早，免疫抑制治療只對早期免疫損傷為主的低危MDS有效，如發(fā)展至造血功能明顯減退，則用免疫抑制治療已晚。提倡對低危MDS患者及早進(jìn)行治療干預(yù)，是提高免疫抑制治療效果、延緩病情進(jìn)展、延長治療有效患者生存期的關(guān)鍵。,細(xì)胞因子,Epo 　Epo可促進(jìn)MDS患者BFU-E、CFU-E的集落增殖。1萬U/d，如無效，可加量至2萬U/d。有效率：約20%~3

19、0%患者有效。4~8周后見效，個(gè)別連續(xù)應(yīng)用半年以后才出現(xiàn)療效。,G-CSF和GM-CSF 75μg/d→150μg/d→300μg/d，以中性粒細(xì)胞升至正常水平后減量維持。不良反應(yīng)：發(fā)熱、骨疼、極少數(shù)發(fā)生骨髓內(nèi)纖維細(xì)胞增多。 有效率：70%~80%MDS患者有效。IL-11 低劑量，10μg/kg/d，連續(xù)注射。有效率：據(jù)國外一組報(bào)告有效率可達(dá)38%。不良反應(yīng)：發(fā)熱、骨疼、面部潮紅。,評價(jià),對于低危MDS患者細(xì)胞因子是

20、有效治療方法之一。有報(bào)告認(rèn)為MDS患者Epo血漿水平低于500u/ml和TNF-α水平低者療效好；亦有報(bào)告認(rèn)為療效與Epo水平無明顯相關(guān)。需應(yīng)用較大劑量，1~2萬U/d才有效。Epo六周無效可加用G-CSF，將會使有效患者提高至40%左右。,靶向治療,MDS 發(fā)病中有原癌基因激活、抑癌基因失活、DNA修復(fù)和轉(zhuǎn)錄異常、增殖分化信號傳導(dǎo)異常、骨髓微環(huán)境改變、異常凋亡增加，為分子水平上對抗這些生物反應(yīng)變化提供基礎(chǔ)。治療低危MDS的分

21、子靶向藥物國外已開發(fā)出2類抗血管生成藥及單克隆抗體正在研究的法呢基轉(zhuǎn)移酶（FTase）抑制劑,抗血管生成藥物,反應(yīng)停（Thalidomide）,具有抗血管發(fā)生作用和拮抗TNFα的功能以及T細(xì)胞共刺激作用。 主要作用于紅系。不良反應(yīng)為神經(jīng)毒性、消化道反應(yīng)、納差、便秘、皮疹、肌無力、振顫。單劑治療MDS的幾個(gè)臨床試驗(yàn)，見下表Raza分析了無效組和有效組的患者特征，無效組骨髓原始細(xì)胞數(shù)較高，血小板數(shù)較低，兩者的差別具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義

22、（P=0.016和0.003）。,注：改善：主要為紅系改善，無ANC改善，僅有2例血小板改善；該5例患者均為年輕的、新近診斷、核型正常的RA/RAS患者。,Revimid（CC5013）,CC5013和反應(yīng)停作用機(jī)制相似，但副作用明顯減輕。能夠消除5q-綜合征患者的特征性表現(xiàn)（5q-克隆一過性清除）。相關(guān)臨床實(shí)驗(yàn)，見下表 。,注：64%病例輸血量減少50%，8/8（100%）5q-綜合征患者治療后無5q-染色體丟失表現(xiàn)。,Ava

23、stin抗VEGF單克隆抗體未見有治療MDS報(bào)告血管內(nèi)皮抑素（Endostatin）未見有治療MDS報(bào)告,TNFα在MDS患者血液中明顯升高，可誘導(dǎo)造血細(xì)胞凋亡增加。 應(yīng)用TNFα受體單抗可阻滯TNFα與細(xì)胞上受體結(jié)合，對抗其誘導(dǎo)凋亡作用。依那西普Remicade(etancerpt)和英利昔Enbrel（Infliximab）都是作用于TNFα受體的單克隆抗體，前者為嵌合體，后者為完全人源性單抗。,抗TNFα受體單克隆抗體

24、,英利昔25mg/次，每周2次，連用3-4月；依那西普3mg/kg，靜滴，分別于第0、2、6、14、22、30周各用一次，共6次，為一個(gè)療程。,TNFα受體抑制劑的臨床應(yīng)用,作用于蛋白修飾酶階段Ras基因家族編碼的G蛋白恰好是控制關(guān)鍵細(xì)胞功能的分子閘門。ras基因轉(zhuǎn)錄后的第一步修飾就是由FTase介導(dǎo)的異戊烯化與ras羧基尾的半胱氨酸共價(jià)結(jié)合。結(jié)合后ras蛋白才能從胞漿轉(zhuǎn)移到胞膜上，發(fā)揮受體作用。主要有zarnestra、sa

25、rasar和BMS-214662三種藥物。,法呢基轉(zhuǎn)移酶抑制劑,Zarnestra（R115777，tipifarnib）臨床治療MDS的有效率為30%左右。治療劑量600~900mg/d，口服給藥。副作用為骨髓抑制、乏力、神經(jīng)毒性等。低劑量（300mg，bid）可以誘導(dǎo)長期緩解。,兩種藥物聯(lián)合治療方案,兩種治療藥物聯(lián)合應(yīng)用，其療效大于單一藥物療效 有以下幾種方案,雄激素+小劑量全反式維甲酸,司坦唑醇2mg或達(dá)那唑0.2，

26、一天3次；全反式維甲酸10mg/d。不良反應(yīng)：較輕，包括肝功能輕度異常，皮膚粘膜干燥等，絕大多數(shù)不用停藥，最長1例應(yīng)用72個(gè)月，未出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)。有效率：治療42例低危MDS（RA/RAS），在應(yīng)用3個(gè)月后評價(jià)療效，3例PR、13例血液學(xué)改善，總有效率16/42（38.1%）；繼續(xù)應(yīng)用至6個(gè)月，則42例患者1例CR、6例PR、10例血液學(xué)改善，總有效率為17/42（40.5%）；低危MDS治療有效者與治療無效者中位生存期分別為63

27、個(gè)月和24個(gè)月，二者相比有顯著差異（P=0.0016）。,評價(jià)：雄激素+小劑量全反式維甲酸有效且不良反應(yīng)小的治療低危MDS方案，價(jià)格低廉，經(jīng)濟(jì)。作用機(jī)制雄激素有通過刺激Epo分泌，促進(jìn)MDS患者造血細(xì)胞增殖作用；維甲酸可能具有促進(jìn)異?？寺》只?、調(diào)節(jié)核酸轉(zhuǎn)錄因子等作用來減輕凋亡。,免疫制劑劑+細(xì)胞因子,方案：環(huán)孢菌素A（CsA）+紅細(xì)胞生成素。劑量：CsA 3-5mg/kg/d，分2次口服，據(jù)CsA血濃度調(diào)節(jié)劑量，Epo 1~2

28、萬U/d，連續(xù)應(yīng)用。不良反應(yīng)：高血壓；肝腎功能損害；多毛、水腫。有效率：用于單用CsA3個(gè)月以上無效患者，并用后其中30%~40%左右患者會出現(xiàn)療效，個(gè)別患者出現(xiàn)療效較慢，常需4~6個(gè)月后才出現(xiàn)效果,低危MDS臨床治療選擇——,階梯治療方案,第一線治療方案,雄激素+小劑量全反式維甲酸（10mg/d）。至少應(yīng)用3個(gè)月以上，此方案有效率在40%左右。單獨(dú)用強(qiáng)的松：對有免疫色彩的MDS患者，可試用強(qiáng)的松治療，2個(gè)月無效即停用。,第二線

29、治療方案,如一線方案應(yīng)用3~6個(gè)月后無效，可換用二線方案。,劑量根據(jù)CsA血濃度進(jìn)行調(diào)整，可逐步增加，使CsA血濃度由200ng/ml逐漸增至300ng/ml和400ng/ml。每個(gè)CsA濃度段治療時(shí)間維持4周左右，如無效即增加劑量使CsA濃度達(dá)到下一個(gè)濃度段。原則上使用最小劑量以達(dá)到有效的CsA血濃度段。如提高濃度段，有效率不進(jìn)一步增加，應(yīng)退回原濃度段劑量。,單獨(dú)應(yīng)用CsA。,單獨(dú)應(yīng)用細(xì)胞因子,一線方案失敗，如患者合并較嚴(yán)重肝腎功

30、異常或不能耐受CsA的不良反應(yīng)，可應(yīng)用細(xì)胞因子方案，Epo或Epo+G-CSF。此方案有效率分別在20%~25%和30%~40%左右。不良反應(yīng)較小，患者依從性較好。但需每日皮下注射，治療費(fèi)用相對較高，療效稍低；,沙立度胺或Revimid,沙立度胺或其類似物Revimid作用機(jī)制有下列3種。免疫調(diào)節(jié)作用，可抑制T細(xì)胞克隆增殖；抗細(xì)胞因子作用，抑制TNFα及其他抑制造血因子生成；抗新生血管生成作用，,第三線方案,CsA+細(xì)胞因子

31、（CsA+Epo+G-CSF）單用CsA無效者，約有1/3患者加用細(xì)胞因子后可出現(xiàn)療效。CsA劑量較大與Epo合用時(shí)注意監(jiān)測血壓。CsA+強(qiáng)的松治療對單用CsA治療半年以上或CsA+細(xì)胞因子半年以上無效者，在逐漸減少CsA劑量過程中可試用再加強(qiáng)的松治療。我院經(jīng)驗(yàn)有4/12例出現(xiàn)療效，有效者可逐減CsA和強(qiáng)的松劑量?？筎NFα受體單抗——Enbrel和Remicade做為抗TNFα受體單抗，可試用于對于二線方案無效者，約有3

32、0%有效。,總結(jié),免疫抑制療法用于低危MDS的治療，也許是近年來最重要的一個(gè)進(jìn)展很可能免疫抑制療法不是治療MDS克隆本身，而是抑制和干預(yù)MDS發(fā)病過程中一個(gè)共同的病理生理途徑，抑制T細(xì)胞克隆擴(kuò)增活化，抑制T細(xì)胞活化后引起的一系列免疫激活反應(yīng)及其引起的骨髓微環(huán)境炎癥反應(yīng)。減輕免疫損傷對于正常造血的抑制，使得臨床癥狀改善。,治療有效者生存期明顯較無效者延長，可能反映出抑制免疫損傷可減緩疾病進(jìn)展。不同地區(qū)報(bào)告免疫治療對于MDS療效

33、不同，可能反映了MDS患者異質(zhì)性，也可能反映了免疫損傷在不同個(gè)體、不同時(shí)期在發(fā)病過程中所占地位不同。亦有可能不同組研究的MDS患者發(fā)病時(shí)間不一樣，免疫損傷主要發(fā)生在MDS發(fā)病早期，如患者病史較長，免疫損傷在其發(fā)病機(jī)制中不占主要地位，免疫抑制自然無效。,中、高危MDS治療,定義,中危MDS指在FAB分型中RAEB、WHO分型中RAEB-I型。IPSS分期系統(tǒng)中中危Ⅰ、中危Ⅱ型。高危MDS指FAB分型中RAEB-T、CMML。WH

34、O分型中RAEB-Ⅱ型，IPSS分型中高度危險(xiǎn)組。,治療進(jìn)展,靶向治療 包括抗血管生成及TNFα單克隆抗體治療適用于RAEB及中危Ⅰ型患者，詳見低危MDS治療。,單藥物化療,5-氮雜胞嘧啶（Azacitidine）和5-氮雜脫氧胞嘧啶（Decitabine）。為抗代謝抗腫瘤藥，屬周期特異性藥物?？膳cDNA和RNA結(jié)合，干擾核糖核酸代謝，導(dǎo)致蛋白合成降低。也是一種DNA甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑。通過抑制DNA甲基化，可間接激活多種抑癌

35、基因，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。,癌癥和白血病B組（CALGB）關(guān)于5氮雜胞苷治療MDS的系列臨床研究,CALGBⅢ期隨機(jī)對照試驗(yàn)9221發(fā)現(xiàn)治療組不僅有效率比對照組高（60%vs5％）能夠改變MDS的臨床進(jìn)程（白血病轉(zhuǎn)化率15％vs38％）。治療組中高危MDS向AML轉(zhuǎn)化或死亡的中位時(shí)間為19月，而對照組僅為8月。觀察組轉(zhuǎn)向治療組的人群中，仍然有47％的緩解率。該藥物多用皮下注射，如要靜滴，只能溶于乳酸林格氏液250~500ml中，2

36、~3小時(shí)滴完。,地西他賓,近年來幾宗大的Ⅱ期臨床試驗(yàn)均取得50％的緩解率。（見下表）地西他賓的給藥方式為持續(xù)靜點(diǎn)。,P.Wijiermans等關(guān)于地西他賓治療MDS的Ⅱ期臨床研究,評價(jià),對于高危MDS，二種抗DNA甲基化藥物的有效率為50%左右，為化療藥物中有效率最高而相對不良反應(yīng)較低的藥物。,馬法蘭、羥基脲馬法蘭2mg/d，連用3~4周，休1~2周。羥基脲0.5~1g/日，據(jù)原粒細(xì)胞多少來決定用藥時(shí)間。評價(jià)：常作為聯(lián)合

37、治療方案中一部分來抑制中危MDS患者中的原粒細(xì)胞增多，或用于明顯衰弱的老年MDS患者。很少單獨(dú)應(yīng)用于中高危MDS。,小劑量阿糖胞苷、三尖杉酯堿、阿克拉霉素、足葉乙甙單藥治療MDS。 阿糖胞苷：10~15mg/d，連用10~14天，休1~2周；小劑量三尖杉酯堿：0.5~1.0mg/d，連用1~2周，休7~10天；小劑量阿克拉霉素：3~14mg/（m2?d），連用7~10天，每3周一療程；VP-16：25~35mg/（m2?d），連用

38、7~10天，每3~4周一次；,拓?fù)涮婵祮嗡?.25~2.5mg/m2有效率12%氟達(dá)拉賓和clofarabine（安妥明）氟達(dá)拉賓25mg/（m2?d），連用于3~5天clofarabine 40mg/（m2?d），連用5天均為每28天一療程,評價(jià),小劑量化療適用于無外周血三系重度減少，病程長，身體狀況較差或老年MDS患者。其主要治療作用為細(xì)胞毒作用。拓?fù)涮婵怠⒎_(dá)拉賓和安妥明為臨床上新藥，單藥對高危MDS有一定療

39、效。,急性髓性白血病的聯(lián)合化療方案可使高危MDS的CR率達(dá)45%~79%。 DA方案65例MDS總CR率為63%加用G-CSF組為73%，未加組為52%。,聯(lián)合化療,拓?fù)涮婵担獳ra-cTA方案拓?fù)涮婵?1.25mg/m2，連用5天；中劑量Ara-C 1g/（m2?d），連續(xù)應(yīng)用5天。10例高危MDS（RAEB/RAEB-t/CMML）CR3例、11例AML中CR4例，總CR率7/21，PR38%，總有效率78%。MDS

40、患者中數(shù)緩解期為8.4周。,TA方案,TAD、TAMTAD：TA+柔紅霉素；TAM：TA+米拓蒽醌治療32例難治AML和MDS，CR率59%，中數(shù)生存期為19個(gè)月。TAITA+去甲氧柔紅霉素：12mg/m2，連用3天治療難治AML/MDS，71例患者CR率13%，血液學(xué)改善5%，總有效率18%。另一用此方案報(bào)告MDS患者CR 40%，CR患者中數(shù)緩解期11個(gè)月，中數(shù)生存期15個(gè)月。,FLA方案,FLA方案氟達(dá)拉賓25~3

41、0mg/（m2?d），連用5天，Ara-C 2g/（m2?d），分二次注射，連用3天。FLAD方案FL 30mg/m2,Ara-C 2g/m2，連用3天，柔紅霉素脂質(zhì)體（80mg/m2 d1）治療11例復(fù)發(fā)AML和5例 MDS→AML，MDS→AML和復(fù)發(fā)AML CR率分別為62%和69%，中數(shù)CR期為7個(gè)月和8個(gè)月。,FLAG方案FLA+G-CSF105例高危AML和MDS患者，F(xiàn)LAG治療后CR 59%，CR患者中數(shù)無

42、病生存期為11個(gè)月。FLAM（米拓蒽醌）29例中16例CR（55%）化療死亡率為21%。,評價(jià)聯(lián)合化療方案適用于年齡<65歲，病史較短，細(xì)胞遺傳學(xué)好的，外周血三系細(xì)胞無有嚴(yán)重減低的MDS患者誘導(dǎo)緩解期治療相關(guān)死亡率為15%~30%完全緩解率在40%~50%左右無一可靠方法篩選出何種高危MDS對聯(lián)合化療效果好,化療聯(lián)合免疫治療或靶向治療,對于中危-1型MDS，可以用CsA+馬法蘭治療。 聯(lián)合化療與靶向治療并用M

43、TA方案：TA+ Mylotarg（吉妥、CD33單抗與細(xì)胞毒藥物卡奇霉素復(fù)合物）Mylotarg 9mg/m2，第一天連續(xù)輸注，Ara-C 1g/（m2?d），連用5天，拓?fù)涮婵?1.25mg/（m2?d）連續(xù)24小時(shí)輸注，連用5天17例患難治AML和高危MDS者平均年齡55歲，CR率為12%,評價(jià)化療與免疫或靶向治療由于對MDS的作用機(jī)制不一，理論上講可以有增效結(jié)果。法呢基轉(zhuǎn)移酶抑制劑R115777與核苷酸類似物合用，與

44、兩藥單獨(dú)應(yīng)用相比，能明顯抑制AML的CFU-L的生長。,骨髓移植,,異基因骨髓移植,理論上是治愈MDS的唯一方法。MDS患者發(fā)病年齡多較大，且病史長，多次輸血和血小板，受供體限制，常沒有機(jī)會接受異基因骨髓移植。 ≤30歲年輕MDS患者，可在有HLA配型合適供者條件下，積極爭取做異基因移植,美國西雅圖移植中心報(bào)告251例據(jù)IPSS分期患者，做異基因骨髓移植。平均年齡38歲，3年無病生存率40%，復(fù)發(fā)18%。年齡大、病程長、H

45、LA不匹配、男性、繼發(fā)MDS移植者非復(fù)發(fā)死亡率高。病程長，形態(tài)學(xué)及遺傳學(xué)壞者復(fù)發(fā)率高。5年生存期IPSS低危+中危-1組60%。中危-2組36%，高危組28%。,自身造血干細(xì)胞移植,可適用于<65歲者79例高危MDS和MDS轉(zhuǎn)為急性白血病者，第一次CR后自體骨髓移植，2年生存期39%、無病生存期34%、復(fù)發(fā)率64%，約1/4者可存活2年以上。,非清髓性異基因造血干細(xì)胞移植,主要是應(yīng)用異基因移植中的慢性GVL（移植物抗

46、白血?。┓磻?yīng)等抑制排斥白血病克隆94例AML和MDS患者（AML 68例、MDS 26例），氟達(dá)拉賓和馬法蘭做預(yù)處理，3年生存率達(dá)35%16例MDS和AML，26個(gè)月11例存活，其中9例持續(xù)CR，2年生存率及無病生存率為69%和56%。國外幾組MDS非清髓異基因造血干細(xì)胞移植報(bào)告，3年生存率平均在30%~35%左右,評價(jià)對于年輕高危MDS患者，異基因造血干細(xì)胞是唯一能治愈MDS的方法對于年齡較大患者，移植相關(guān)死亡率較高３

47、年以上存活率據(jù)MDS分型不同波動在30%~50%左右，難令人滿意。非清髓移植是近年移植的一個(gè)重要進(jìn)展適用于老年患者及多種惡性血液、腫瘤患者，并取得較好療效。開展此項(xiàng)技術(shù)年限尚短，對于其最終能否治愈MDS ，尚難得出肯定結(jié)論，值得深入研究。,階梯治療,,一線治療,對于中危-1型患者，可參照低危MDS治療，應(yīng)用免疫抑制治療。環(huán)孢菌素A+單藥馬法蘭或羥基脲；年齡小于30歲的中危-2和高?；颊?，有HLA配型合適供者，可建議作異基因骨髓

48、移植。,30~50歲中危-2及高?；颊?，可首先考慮用5-氮雜胞嘧啶或5-氮雜脫氧胞嘧啶。異基因骨髓移植，應(yīng)權(quán)衡移植利弊，因隨著年齡增加，風(fēng)險(xiǎn)增加，盡可能選擇HLA配型合適的親緣供者；對于年齡大于50歲的中危-2和高?；颊?，如可能首先選用5-氮雜胞嘧啶或5-氮雜脫氧胞嘧啶，其次考慮對體質(zhì)好者應(yīng)用聯(lián)合化療，體質(zhì)差者應(yīng)用小劑量化療。,對于一線治療無效的體質(zhì)較好、骨髓增生活躍、外周血三系細(xì)胞無嚴(yán)重降低的MDS患者，可考慮聯(lián)合化療或非清髓性異