制藥工藝學-中試放大與工藝規(guī)程

1、中試放大與生產(chǎn)工藝規(guī)程,中試放大的目的是驗證、復審和完善實驗室工藝所研究確定的反應條件，及研究選定的工業(yè)化生產(chǎn)設(shè)備結(jié)構(gòu)、材質(zhì)、安裝和車間布置等，為正式生產(chǎn)提供數(shù)據(jù)，以及物質(zhì)量和消耗等。第一節(jié) 中試放大的研究內(nèi)容一、概述 工藝過程—在生產(chǎn)過程中凡直接關(guān)系到化學合成反應或生物合成途徑的次序、條件（配料比、溫度、反應時間、攪拌方式、后處理方法和精制條件等）統(tǒng)稱為工藝條件。其它過程則成為輔助過程。,二、中試放大的重要性和形狀

2、 當化學制藥工藝研究的實驗室工藝完成后，即藥品工藝路線經(jīng)論證確定后，一般都需要經(jīng)過一個比小型試驗規(guī)模放大50~100倍的中試放大，以便進一步研究在一定規(guī)模裝置中各部反應條件變化規(guī)律，并解決實驗室階段未能解決或尚未發(fā)現(xiàn)的問題。 新藥開發(fā)中也需要一定數(shù)量的樣品，以供應臨床試驗和作為藥品檢驗及留樣觀察之用。根據(jù)該藥品劑量大小，療程長短，通常需要2~10kg數(shù)量，這是一般實驗室條件所難以完成的

3、。 確定工藝路線后，每步化學合成反應或生物合成反應不會因小試、中試放大和大型生產(chǎn)條件不同而有明顯變化，但各步最佳工藝條件，則隨試驗規(guī)模和設(shè)備等外部條件的不同而有可能需要調(diào)整。,中試放大的方法有經(jīng)驗放大法、相似放大法和數(shù)學模擬放大法。 經(jīng)驗放大法—主要憑借經(jīng)驗通過逐級放大（試驗裝置、中間裝置、中型裝置、大型裝置）來摸索反應器的特征。在合成藥物的工藝研究中，中試放大主要采用經(jīng)驗放大法，也是化工研究中的主要方法

4、。 相似放大法—主要應用相似理論進行放大。使用于物理過程，有一定局限性。（非線性） 數(shù)學模擬放大法—應用計算機技術(shù)的放大法，它是今后發(fā)展的主要方向。（數(shù)字工廠）,三、中試放大的研究1.生產(chǎn)工藝路線的復審 一般情況下，單元反應的方法和生產(chǎn)工藝路線應在實驗室階段就基本選定。在中試放大階段，只是確定具體工藝操作和條件以適應工業(yè)生產(chǎn)。但是當選定的工藝路線和工藝過程，在中試放大時暴露出難以克服的重大問題時，就需要復審實驗室工藝路線

5、，修正其工藝過程。2.設(shè)備材質(zhì)與型式的選擇 開始中試放大時應考慮所需各種設(shè)備的材質(zhì)和型式，并考查是否合適，尤其應注意接觸腐蝕性物料的設(shè)備材質(zhì)的選擇。3.攪拌器型式與攪拌速度的考查 藥物合成反應中的反應大多是非均相反應，其反應熱效應較大。,在實驗室中由于物料體積較小，攪拌效率好，傳熱、傳質(zhì)的問題表現(xiàn)不明顯，但是在中試放大時，由于攪拌效率的影響，傳熱，傳質(zhì)的問題就突出地暴露出來。因此，中試放大時必須根據(jù)物料性質(zhì)和反應特點

6、注意研究攪拌器的型式，考察攪拌速度對反應規(guī)律的影響，特別是在固－液非均相反應時，要選擇合乎反應要求的攪拌器型式和適宜的攪拌速度。4.反應條件的進一步研究 實驗室階段獲得的最佳反應條件不一定能符合中試放大要求。應該就其中的主要的影響因素，如放熱反應中的加料速度，反應罐的傳熱面積與傳熱系數(shù)，以及制冷劑等因素進行深入的試驗研究，掌握它們在中試裝置中的變化規(guī)律，以得到更合適的反應條件。,5.工藝流程與操作方法的確定

7、 在中試放大階段由于處理物料增加，因而又必要考慮使反應與后處理的操作方法如何適應工業(yè)生產(chǎn)的要求，特別要注意縮短工序、簡化操作。6.原輔材料和中間體的質(zhì)量控制 1)原輔材料、中間體的物理性質(zhì)和化工參數(shù)的測定。 2)原輔材料、中間體質(zhì)量標準的制定。,第二節(jié) 物料衡算 物料衡算是化工計算中最基本，也是最重要的內(nèi)容之一。它也是能量衡算的基礎(chǔ)。通過物料衡算，可深入分析生產(chǎn)過程，對生產(chǎn)全過程有定量了解，就可以

8、知道原料消耗定額，揭示物料利用情況；了解產(chǎn)品收率是否達到最佳數(shù)值，設(shè)備生產(chǎn)能力還有多大潛力；各設(shè)備生產(chǎn)能力是否匹配等。一、物料衡算的理論基礎(chǔ) 物料衡算—是研究某一個體系內(nèi)進、出物料及組成的變化，即物料平衡。所謂體系就是物料衡算的范圍，可以是一個設(shè)備或多個設(shè)備，可以是一個單元操作或整個化工過程。 物料衡算的理論基礎(chǔ)為質(zhì)量守恒定律：進入反應器的物料量－流出反應器的物料量－反應器中的轉(zhuǎn)化量＝反應器中的積累量

9、 在化學反應系統(tǒng)中，物質(zhì)的轉(zhuǎn)化服從化學反應規(guī)律，可以根據(jù)化學反應方程式求出物質(zhì)轉(zhuǎn)化的定量關(guān)系。,二、確定物料衡算的計算基準及每年設(shè)備操作時間1.物料衡算的基準 通常采用的基準有： 1)以每批操作為基準，適用于間歇操作設(shè)備、標準或定型設(shè)備的物料衡算，化學制藥產(chǎn)品的生產(chǎn)間歇操作居多。 2)以單位時間為基準，適用于連續(xù)操作設(shè)備的物料衡算。 3)以每公斤產(chǎn)品為基準，以確定原輔材料的消耗定額。2.每年設(shè)備操作時間

10、 車間每年設(shè)備正常開工生產(chǎn)的天數(shù)一般以330天計算，其中余下的36天作為車間檢修時間。,三、收集有關(guān)計算數(shù)據(jù)和物料衡算步驟1.收集有關(guān)計算數(shù)據(jù) 反應物的配料比，原輔材料、半成品、成品及副產(chǎn)品等的濃度、純度或組成，車間總產(chǎn)率，階段產(chǎn)率，轉(zhuǎn)化率。2.轉(zhuǎn)化率 對某一組分來說，反應物所消耗的物料量與投入反應物料量之比簡稱該組分的轉(zhuǎn)化率。一般以百分率表示。,3.收率（產(chǎn)率） 某重要產(chǎn)物實際收的量與投入原料計

11、算的理論產(chǎn)量之比值，也以百分率表示。,4.選擇性 各種主、副產(chǎn)物中，主產(chǎn)物所占分率。,例 甲氧芐氨嘧啶生產(chǎn)中由沒食子酸經(jīng)甲基化反應制備三甲氧苯甲酸工序，測得投料沒食子酸（1)25.0kg，未反應的沒食子酸2.0kg，生成三甲氧苯甲酸（2）24.0kg，求選擇性和收率,四、車間總收率 車間總收率為各個工序收率的乘積。五、物料計算的步驟1)收集合計算所必需的基本數(shù)據(jù)。2)列出化學反應方程式，包括主反應和副反應；根據(jù)給

12、定條件畫出流程簡圖。3)選擇物料計算的基準。4)進行物料衡算5)列出物料平衡表 （1）輸入與輸出的物料平衡表 （2）三廢排量表 （3）計算原輔材料消耗定額（kg）,第三節(jié) 生產(chǎn)工藝規(guī)程 一個藥物可以采用幾種不同的生產(chǎn)工藝過程，但其中必有一種是在特定條件下最為合理、最為經(jīng)濟又最能保證產(chǎn)品重量的。人們把這種生產(chǎn)工藝過程的各項內(nèi)容寫成文件形式即為生產(chǎn)工藝規(guī)程。 生產(chǎn)工藝規(guī)程是指導生產(chǎn)的重要

13、文件，也是組織管理生產(chǎn)的基本依據(jù)；更是工廠企業(yè)的核心機密。先進的生產(chǎn)工藝規(guī)程是工程技術(shù)人員、崗位工人和企業(yè)管理人員的集體創(chuàng)造，屬于知識產(chǎn)權(quán)的范疇，要積極組織申報專利，以保護發(fā)明者和企業(yè)的合法利益。一、生產(chǎn)工藝規(guī)程的主要作用 1.生產(chǎn)工藝規(guī)程是組織工業(yè)生產(chǎn)的指導性文件 生產(chǎn)的計劃、調(diào)度只有根據(jù)生產(chǎn)工藝規(guī)程安排，才能保持各個生產(chǎn)環(huán)節(jié)之間的相互協(xié)調(diào)，才能按計劃完成任務(wù)。 2.生產(chǎn)工藝規(guī)程也是生產(chǎn)準備工作

14、的依據(jù) 3.生產(chǎn)工藝規(guī)程又是新建和擴建生產(chǎn)車間或工廠的基本技術(shù)條件,二、制訂生產(chǎn)工藝規(guī)程的原始資料和基本內(nèi)容制定生產(chǎn)工藝規(guī)程，需要下列原始資料和包括的基本內(nèi)容：1)產(chǎn)品介紹 敘述產(chǎn)品規(guī)格、藥理作用等，包括： （1）名稱（商品名、化學名、英文名）；（2）化學結(jié)構(gòu)式，分子式、分子量；（3）性狀(物化性質(zhì))；（4）質(zhì)量標準及檢驗方法（鑒別方法，準確的定量分析方法、雜質(zhì)檢查方法和雜質(zhì)最高限度檢驗方法等）；（5）

15、藥理作用、毒副作用（不良反應）、用途（適應癥、用法）；（6）包裝與貯存。2)化學反應過程 按化學合成或生物合成，分工序?qū)懗鲋鞣磻?、副反應、輔助反應（如催化劑的制備、副產(chǎn)物處理、回收套用等）及其反應原理。還要包括反應終點的控制方法和快速化驗方法。3)生產(chǎn)工藝流程 以生產(chǎn)工藝過程中的化學反應為中心，用圖解形式把冷卻、加熱、過濾、蒸餾、提取分離、中和、精制等物理化學過程加以描述。,4)設(shè)備一覽表

16、 崗位名稱，設(shè)備名稱，規(guī)格，數(shù)量（容積、性能），材質(zhì)，電機容量等。5)設(shè)備流程和設(shè)備檢修 設(shè)備流程圖是用設(shè)備示意圖的形式來表示生產(chǎn)過程中各設(shè)備的銜接關(guān)系。6)操作工時與生產(chǎn)周期 記敘各崗位中工序名稱、操作時間。7)原輔材料和中間體的質(zhì)量標準 按崗位名稱、原料名稱、分子式、分子量、規(guī)格項目瞪列表。8)生產(chǎn)工藝過程 配料比；工藝操作；主要工藝條件及其說明；生產(chǎn)過程中的中間體及其理化性質(zhì)和反應