藥物代謝動(dòng)力學(xué) 1

1、課時(shí)計(jì)劃,第一部分 藥物代謝動(dòng)力學(xué)第二部分 藥效學(xué)第三部分 治療原則第四部分 基因治療,第一部分,藥物代謝動(dòng)力學(xué),藥物代謝動(dòng)力學(xué),吸收分布代謝消除,藥物要產(chǎn)生特有的效應(yīng)，必須在作用部位有適當(dāng)?shù)臐舛?。雖然劑量無(wú)疑是個(gè)因素，但藥物達(dá)到作用部位的濃度還取決于其吸收、分布、結(jié)合或在組織的局部積存、生物轉(zhuǎn)化以及排泄等的過(guò)程和速率。,決定藥物作用部位濃度的因素,1、劑量2、藥物的體內(nèi)過(guò)程

2、吸收 分布 代謝 消除,藥物吸收,1、影像吸收的因素2、生物利用度3、給藥途徑對(duì)生物利用度的影響,藥物跨膜轉(zhuǎn)運(yùn),吸收就是藥物自給藥部位到達(dá)作用部位的轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程。藥物的體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程就是藥物在體內(nèi)穿過(guò)各種各樣的生物膜（質(zhì)膜、核膜），在體內(nèi)組織、器官之間相互運(yùn)動(dòng)的過(guò)程。,藥物轉(zhuǎn)運(yùn),生物膜（bioligical membrane）,定義：鑲嵌有蛋白質(zhì)和糖類（統(tǒng)稱糖蛋白）的磷脂雙分子層。生物膜是細(xì)胞、細(xì)胞

3、器和其環(huán)境接界的所有膜結(jié)構(gòu)的總稱。 1、起著劃分和分隔細(xì)胞和細(xì)胞器作用 2、是與許多能量轉(zhuǎn)化和細(xì)胞內(nèi)通訊有關(guān)的重要部位 3、生物膜上還有大量的酶或者受體結(jié)合位點(diǎn)。生物中除某些病毒外，都具有生物膜。真核細(xì)胞除質(zhì)膜(又稱細(xì)胞膜)外，還有分隔各種細(xì)胞器的內(nèi)膜系統(tǒng)，包括核膜、線粒體膜、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜、溶酶體膜、高爾基器膜、葉綠體膜、過(guò)氧化酶體膜等。生物膜形態(tài)上都呈雙分子層的片層結(jié)構(gòu)，厚度約5～10納米。不同的生物膜有不

4、同的功能 1、物質(zhì)交換 2、信息傳遞 3、免疫功能,細(xì)胞膜 Cell Membrane,結(jié)構(gòu)：細(xì)胞膜（又稱原生質(zhì)膜）為細(xì)胞結(jié)構(gòu)中分隔細(xì)胞內(nèi)、外不同介質(zhì)和組成成份的界面。原生質(zhì)膜普遍認(rèn)為由磷脂質(zhì)雙層分子作為基本單位重復(fù)而成，其上鑲嵌有各種類型的膜蛋白以及與膜蛋白結(jié)合的糖和糖脂。功能：原生質(zhì)膜是細(xì)胞與周圍環(huán)境和細(xì)胞與細(xì)胞間進(jìn)行物質(zhì)交換和信息傳遞的重

5、要通道。原生質(zhì)膜通過(guò)其上的孔隙和跨膜蛋白的某些性質(zhì)，達(dá)到有選擇性的，可調(diào)控的物質(zhì)運(yùn)輸作用。,流體鑲嵌模型fluid mosaic model,fluid mosaic model,細(xì)胞結(jié)構(gòu),,影響藥物跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)的理化因素,分子大小和形狀 在吸收部位的溶解度 離子化成度 其離子型和非離子型的相對(duì)脂溶度 結(jié)合到組織或者血漿蛋白的能力,藥物跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)形式,被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)由載體介導(dǎo)的膜轉(zhuǎn)運(yùn)主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)易化擴(kuò)散

6、,被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn) Passive Membrane Transport,定義： 藥物以被動(dòng)過(guò)程或包括有膜成分參與的機(jī)制通過(guò)膜。 藥物通常依靠它們?cè)陔p層脂質(zhì)中的溶解度按照濃度梯度被動(dòng)擴(kuò)散進(jìn)入。決定藥物擴(kuò)散速度的因素： 藥物在膜兩側(cè)的濃度梯度 細(xì)胞表面積 藥物的油水分配系數(shù)成正比。穩(wěn)態(tài)時(shí)藥物在膜兩側(cè)的濃度取決于藥物的性質(zhì)： 電解質(zhì)、非電解質(zhì) 膜兩側(cè)的PH值。,P

7、H值對(duì)弱酸在胃液和血漿中分布的影響,This equation relates the pH of the medium around thedrug and the drug’s acid dissociation constant (pKa) to theratio of the protonated (HA or BH+) and unprotonated (A–or B) forms, where HA ? A– + H+

8、 (Ka = [A–][H+]/[HA])describes the dissociation of an acid, and BH+ ? B + H+(Ka = [B][H+]/[BH+]) describes the dissociation of thepronated form of a base.,Henderson–Hasselbalch equation,由載體介導(dǎo)的膜轉(zhuǎn)運(yùn)Carrier-Mediated Memb

9、rane Transport,1、主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)： 以主動(dòng)和選擇性（專屬性）機(jī)制跨膜轉(zhuǎn)運(yùn) 特點(diǎn)：需載體、選擇性、競(jìng)爭(zhēng)抑制、需要能量、飽和性和逆 電化學(xué)梯度移動(dòng)。2、易化擴(kuò)散： 特點(diǎn)：需要載體，但不需要能量。 特殊構(gòu)象的藥物、內(nèi)源性化合物的轉(zhuǎn)運(yùn)是必要的。 對(duì)細(xì)胞隔絕有害物質(zhì)具有關(guān)鍵作用。,生物利用度 Bioavailability,定義： 藥物到達(dá)作

10、用部位或者通向作用部位的生物液體 （biological fluid)的量。包括量、利用程度、速率。 絕對(duì)生物利用度與相對(duì)生物利用度 生物利用度是衡量一個(gè)藥物吸收程度的重要參數(shù) 影響因素： 1、藥物制劑形式 2、藥物理化性質(zhì) 3、藥物吸收的解剖部位 4、生理、病理學(xué)因素,口服與腸道外給藥,1、口服給藥 Oral Ingestion 安全

11、、方便、經(jīng)濟(jì) 吸收限制、腸道刺激、胃腸到藥物破壞 食物的影響、腸道生理因素的影響 首過(guò)代謝2、腸道外給藥： 保證藥物以活性形式到達(dá)藥物作用位點(diǎn) 迅速、可靠、劑量準(zhǔn)確 缺點(diǎn)：,口服給藥,影響藥物胃腸吸收的因素生理因素：吸收表面積吸收部位的血流狀況消化道PH值 胃液1-2小腸3-6胃黏膜、腸黏膜的結(jié)構(gòu)胃空速率,影響藥物胃腸吸收的因素－藥物因素,藥

12、物的物理狀態(tài)水溶液和藥物在吸收部位的濃度固體藥物的溶解度－限速因素藥物的存在形式-分子或者離子形式,控釋制劑Controlled-Release Preparations,控釋制劑設(shè)計(jì)的理論根據(jù)固體制劑在胃腸的吸收率部分取決于在胃腸的溶出度設(shè)計(jì)目的：讓藥物在8小時(shí)或者更長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)被緩慢、均勻地吸收?？蒯屩苿┻m合半衰期短的藥物，T1/2 大于8小時(shí)則不需控釋制劑注意事項(xiàng)： 制劑質(zhì)量缺陷引發(fā)藥物毒性,舌下

13、給藥Sublingual Administration,舌下給藥藥物從口腔的靜脈回流直接進(jìn)入上腔靜脈，這樣就避免經(jīng)肝迅速失活 硝酸甘油,局部用藥Topical Application,局部用藥 黏膜 結(jié)膜 鼻咽 口咽 陰道、直腸 尿道 膀胱皮膚 Transdermal Absorption. 完整皮膚藥物不易穿透，藥物穿透皮膚的吸收程度與其脂溶性成正比（表皮具有類脂性質(zhì)）。 很

14、多藥物容易透過(guò)真皮（藥物很容易透過(guò)破損皮膚） 脂溶性大的藥物可因通過(guò)皮膚而造成中毒眼部給藥Eye 鼻淚管 角膜感染或者損傷,直腸給藥Rectal Administration,直腸給藥吸收不完全、不規(guī)則、許多藥物對(duì)直腸有刺激,腸道外注射給藥Parenteral Injection,皮下和肌肉注射 藥物自藥物儲(chǔ)庫(kù)順濃度梯度向血漿簡(jiǎn)單擴(kuò)散，吸收速度受毛細(xì)血管膜的吸收面積和藥物在組織間液中溶解度的限制。

15、一些與脂溶性無(wú)關(guān)的藥物是經(jīng)過(guò)內(nèi)皮細(xì)胞膜內(nèi)較大的水孔道（Aqueous channels)無(wú)選擇的擴(kuò)散。較大分子如蛋白質(zhì)則經(jīng)淋巴管緩慢進(jìn)入循環(huán)肺對(duì)藥物消除： 弱堿性藥物和生理PH值下非離子化的藥物-臨時(shí)儲(chǔ)庫(kù) 揮發(fā)性藥物-消除部位,腸道外注射給藥,靜脈給藥：Intravenous.精確藥物劑量，可以隨時(shí)調(diào)整劑量快速發(fā)揮藥物作用不能口服的藥物可以以靜脈形式給藥峰濃度藥物一經(jīng)注射，無(wú)法撤除皮下注射S

16、ubcutaneous必須是對(duì)組織無(wú)刺激的藥物,腸道外注射給藥,肌肉注射Intramuscular注射部位與藥物吸收人體特征：胖瘦 男女動(dòng)脈內(nèi)注射：Intraarterial定向 使藥物的作用局限于特定的組織或器官頭頸部化療 肝癌鞘內(nèi)注射Intrathecal血-腦屏障 血-腦脊液屏障需要藥物對(duì)腦膜或者腦脊髓局部迅速發(fā)揮作用時(shí)，例如：脊髓麻醉或者CNS 感染經(jīng)肺吸收Pulmonary Abs

17、orption不引起不適的揮發(fā)性藥物，可以溶解并霧化用于治療肺部疾病的藥物 經(jīng)肺上皮細(xì)胞和呼吸道黏膜吸收,生物等價(jià) （bioequivalence）,生物等價(jià) （bioequivalence)藥學(xué)等價(jià)（Pharmaceutical Equivalence) 藥品含有相同的活性成分且濃度、劑型及給藥途徑亦相同生物等價(jià) 當(dāng)兩個(gè)產(chǎn)品在適當(dāng)?shù)脑囼?yàn)條件下，活性成分生物利用的程度和速率沒(méi)有明顯的差別時(shí)，叫生物等價(jià)。是評(píng)價(jià)兩個(gè) 制劑優(yōu)劣

18、的重要指標(biāo),藥物分布DISTRIBUTION OF DRUGS,1、生物屏障2、血漿蛋白質(zhì)3、外周組織分布4、重新分布5、血腦屏障6、藥物通過(guò)胎盤轉(zhuǎn)運(yùn),藥物分布,定義： 藥物自中央室（血液循環(huán)系統(tǒng)）到靶組織或者靶器官 轉(zhuǎn) 運(yùn)的過(guò)程。 藥物分布要關(guān)注以下問(wèn)題： 分布速度存在快慢－產(chǎn)生藥效時(shí)間 選擇性選擇性問(wèn)題－療效好壞、不良反應(yīng) 生物屏障： 藥物的分布速

19、度、選擇性與生物屏障相關(guān),生物屏障,同藥物經(jīng)腸道粘膜吸收一樣，分布過(guò)程是藥物由血液循環(huán)系統(tǒng)到周圍組轉(zhuǎn)運(yùn)的過(guò)程。也就是藥物從中央室到周邊室轉(zhuǎn)運(yùn)的過(guò)程。單層細(xì)胞和多層細(xì)胞雖然在結(jié)構(gòu)上存在差異，但藥物的擴(kuò)散和通過(guò)各種屏障的轉(zhuǎn)運(yùn)具有很多共性，因?yàn)樗幬镛D(zhuǎn)運(yùn)一般是穿過(guò)細(xì)胞而不是在細(xì)胞之間經(jīng)過(guò)，所以漿膜是共同的屏障。,漿膜serosa,漿膜 ：漿膜為襯在體腔壁和轉(zhuǎn)折包于內(nèi)臟器官表面的薄膜，貼于體腔壁表面的部分為漿膜壁層，壁層從腔壁移行折轉(zhuǎn)覆蓋于

20、內(nèi)臟器官表面，稱為漿膜臟層。 漿膜壁層和臟層之間的間隙叫做漿膜腔，腔內(nèi)有漿膜分泌的少許漿液，起潤(rùn)滑作用。,漿膜Serous membrane,漿膜的組成成分為:,1、間皮（mesothelium） 也稱分泌表皮層（secretory epithelial ），consists of a single layer of avascular flat nucleated cells (cuboidal epithelium

21、) which produce the lubricating serous fluid. 2、結(jié)締組織（connective tissue ） provides the blood vessels and nerves for the overlying secretory cells, and also serves as the binding layer which allows the whole serous

22、 membrane to adhere to organs and other structures.,藥物分布,藥物進(jìn)入體內(nèi)后分布到細(xì)胞間液或者細(xì)胞內(nèi)藥物的分布模式反映出一些生理因素和藥物的理化性質(zhì)藥物分布第一相藥物分布第二相上述兩種情況由血液的流動(dòng)情況決定藥物的脂溶性以及PH值對(duì)藥物透過(guò)毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞膜分布到特定組織中起決定作用細(xì)胞內(nèi)液（7.0）與細(xì)胞外液（7.4）這一因素對(duì)藥物在漿膜兩側(cè)的濃度影響不大,血漿蛋白結(jié)合

23、Plasma Proteins,一般酸性藥物結(jié)合到血漿蛋白上堿性藥物結(jié)合到α1-酸性糖蛋白藥物與血漿蛋白的結(jié)合是可逆的，只有少數(shù)藥物（抗腫瘤烷化劑）可以與血漿蛋白以共價(jià)鍵結(jié)合。結(jié)合型藥物占血漿中藥物的比例與藥物濃度、與結(jié)合部位的親和力、以及結(jié)合位點(diǎn)的數(shù)目相關(guān)。血漿蛋白結(jié)合的范圍也可影響疾病相關(guān)因子嚴(yán)重肝病腎病綜合癥引起急性應(yīng)答反應(yīng)的疾病的會(huì)引起α1-酸性糖蛋白水平上升而加強(qiáng)堿性藥物的結(jié)合

24、癌癥 風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎 心肌梗死 克羅恩病,Plasma Proteins,藥物與血漿蛋白結(jié)合,1、選擇性差 藥物與血漿蛋白之間的結(jié)合選擇性差、理化性質(zhì)相似的藥物之間、以及和內(nèi)源性物質(zhì)之間對(duì)結(jié)合位點(diǎn)產(chǎn)生競(jìng)爭(zhēng)性。2、競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合 與一般藥物之間的血漿蛋白結(jié)合，臨床意義并不大。 與治療窗窄的藥物，藥物之間的競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合應(yīng)當(dāng)引起注意。3、藥物與血漿蛋白結(jié)合后，以下性質(zhì)發(fā)生改變： 通透性發(fā)生改變： 作

25、用部位的濃度因藥物與血漿蛋白結(jié)合而改變。 限制結(jié)合藥物藥物在腎小球的濾過(guò)，但不限制腎小管分泌和生物轉(zhuǎn)化。 藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)和代謝也受到結(jié)合的影響。,組織分布,1、組織結(jié)合Tissue Binding 藥物在肌肉細(xì)胞和其他組織細(xì)胞中的濃度比細(xì)胞外液高 藥物在細(xì)胞內(nèi)的蓄積是主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)的結(jié)果，更常見(jiàn)的是藥物與細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)結(jié)合的結(jié)果，這些通常是蛋白質(zhì)、磷脂或核蛋白 2、脂肪貯庫(kù)Fat as a Reservoir

26、 3、骨組織Bone 四環(huán)素類藥物（包括其他二價(jià)金屬贅合劑）和重金屬 4、重新分布 藥物自作用部位重新分布到其他組織或者部位的結(jié)果,再分布Redistribution,定義:藥物自其作用部位分布到其他組織中去.是藥物作用終止的方式之一。主要是指那些作用于心、腦系統(tǒng)的高度脂溶性藥物。,中樞神經(jīng)系統(tǒng)和腦脊液Central Nervous System and Cerebrospin

27、al Fluid,1、血-腦屏障腦毛細(xì)血管具有連續(xù)性的緊密連接，藥物進(jìn)入腦組織決于藥物跨越細(xì)胞而非細(xì)胞之間的細(xì)胞間轉(zhuǎn)運(yùn)。2、血-腦脊液屏障3、根據(jù)血腦屏障的特點(diǎn)設(shè)計(jì)藥物 鎮(zhèn)靜催眠藥 抗組胺藥,腦脊液,腦脊液是一種無(wú)色透明的液體，充滿腦室和蛛網(wǎng)膜下隙，成人約100~140ml。 循環(huán)途徑：左、右側(cè)腦室脈絡(luò)叢—經(jīng)室間孔→第三腦室—經(jīng)中腦水管→第四腦室—經(jīng)正中孔、外側(cè)孔→蛛網(wǎng)膜下隙→蛛網(wǎng)膜?！鲜笭罡]→竇匯→

28、左右橫竇→左右乙狀竇→頸內(nèi)靜脈。 作用：保護(hù)腦和脊髓，維持顱內(nèi)壓，參與腦和脊髓的代謝。,藥物的胎盤轉(zhuǎn)運(yùn)Placental Transfer of Drugs.,藥物對(duì)胎兒的影響：可引起先天異常 影響藥物轉(zhuǎn)運(yùn)的因素： 藥物的脂溶性、血漿蛋白結(jié)合范圍、弱酸或弱堿性藥物的離子化程度。 認(rèn)為胎盤是藥物屏障的看法不確切，恰當(dāng)?shù)挠^點(diǎn)： 基本上母親所用的所有藥物至少在一定程度上都對(duì)胎兒有影響。,METABOLI

29、SM OF DRUGS,什么是藥物,1、對(duì)人體有改善機(jī)體功能或者治愈一些疾病的有機(jī)物和無(wú)機(jī)物，包括化學(xué)物質(zhì)、生物制品、天然產(chǎn)物等所有的對(duì)機(jī)體來(lái)講是外來(lái)的物質(zhì)以及內(nèi)源性物質(zhì)。 2、這些物質(zhì)對(duì)機(jī)體的作用由量變到質(zhì)變，使用量適中就會(huì)產(chǎn)生期望的效果，偏小或者過(guò)量都會(huì)引起相反的效果。 3、機(jī)體對(duì)藥物的作用主要是消除藥物對(duì)機(jī)體影響的過(guò)程，也就是消除藥物效應(yīng)的過(guò)程，部分情況是先增加藥物，之后是效應(yīng)的消除。,How humans cop

30、e with exposure to xenobiotics？,外來(lái)異物（xenobiotics）：環(huán)境及非常規(guī)食物中的結(jié)構(gòu)成分 環(huán)境中：汽車尾氣、工廠廢棄、燃燒廢氣等； 殺蟲(chóng)、滅害、農(nóng)藥等 食物中：植物中的許多結(jié)構(gòu)衍生化合物 色素產(chǎn)物 植物毒性物質(zhì)－植物抗毒素是植物防止掠奪的進(jìn)化

31、例子： 毒蘑菇成分： amanitin鵝膏蕈堿 gyromitrin鹿花蕈素 orellanine奧來(lái)毒素 muscarine毒蠅堿 ibotenic acid,鵝膏蕈氨酸 muscimol蠅蕈醇 psilocybin（光蓋傘毒，致幻藥） c

32、oprine（鬼傘毒素）,How humans cope with exposure to xenobiotics？,藥物對(duì)機(jī)體而言是外來(lái)異物，不是機(jī)體自然、正?；顒?dòng)所必須的物質(zhì)。代謝和清除藥物是機(jī)體的自然過(guò)程，其所涉及的酶催化途徑及轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)與人體食物消化代謝是相同。人類通過(guò)暴露在環(huán)境中或者食用（非常用）某些食物（植物、菌類、動(dòng)物、海洋生物等）而與外界異物接觸。在長(zhǎng)期的暴露在外部環(huán)境中或者探索性食用非正常食物這些于外部異物接觸過(guò)程

33、中人類體內(nèi)的代謝系統(tǒng)不斷完善，形成一整套代謝酶體系，消化食物和解毒功能（對(duì)異物的處理功能）不斷加強(qiáng)。機(jī)體代謝藥物的能力是人類自然進(jìn)化的結(jié)果。,中草藥,中草藥是機(jī)體的外來(lái)異物是現(xiàn)代藥物發(fā)展的基礎(chǔ)?，F(xiàn)代藥物大多數(shù)是從植物中提取的化學(xué)成分的衍生物。種類繁多、成分復(fù)雜 在中國(guó)使用已經(jīng)幾千年時(shí)間目前使用的大多數(shù)治療腫瘤的藥物基本上 都是從植物中提取獲得。神農(nóng)嘗百草－是人類對(duì)機(jī)體外來(lái)異物代謝能力的探索。神農(nóng)本草經(jīng)－根據(jù)人類對(duì)常

34、用植物的代謝處置能力對(duì)365中常用中草藥進(jìn)行準(zhǔn)確分類。,利用動(dòng)物試驗(yàn)進(jìn)行新藥代謝研究,因?yàn)閯?dòng)物與人來(lái)的進(jìn)化過(guò)程相近，因此可以利用動(dòng)物模擬藥物體內(nèi)的過(guò)程，觀察藥物療效以及不良反應(yīng)，用于新藥開(kāi)發(fā)。但因以下原因而限制動(dòng)物在新藥研制方面的應(yīng)用。人類對(duì)藥物代謝能力上存在差異：而動(dòng)物試驗(yàn)選用統(tǒng)一的純種動(dòng)物，盡量避免動(dòng)物個(gè)體之間的差異，這與實(shí)際的情況完不同藥物相互作用：藥物與藥物，藥物與內(nèi)源性物質(zhì)在藥物代謝酶的表達(dá)方面存在種屬差異,關(guān)于代謝物,

35、藥物代謝通常被人物是藥物消除藥效的途徑，其代謝物通常認(rèn)為是無(wú)活性的終極消除形式。藥物達(dá)到體內(nèi)后必須被代謝為活性成分才能發(fā)揮作用。藥物代謝的中間產(chǎn)物對(duì)細(xì)胞有毒性，可引起細(xì)胞死亡或者DNA、RNA受損而致突變或者癌癥。,依立替康的代謝,藥物代謝時(shí)相,藥物代謝根據(jù)代謝反應(yīng)性質(zhì)分為I 和II 相反應(yīng)：I相反應(yīng)主要包括：氧化、還原或者羥基化反應(yīng)。 I相反應(yīng)的產(chǎn)物多數(shù)無(wú)藥理活性，極性增加。II相反： 磺

36、酰基轉(zhuǎn)移酶、UDP－s－轉(zhuǎn)移酶結(jié)合、 N-乙酰轉(zhuǎn)移酶催化反應(yīng)、甲基轉(zhuǎn)移酶反應(yīng)、其他醇脫氫醛脫氫NADPH－醌氧化還原酶催化的 反應(yīng),藥物代謝的位點(diǎn)－器官水平,藥物代謝酶在機(jī)體的許多組織中被發(fā)現(xiàn)，以消化道系統(tǒng)中的水平最高。 肝、大小腸肝臟是內(nèi)源性物質(zhì)（膽固醇、類固醇激素、脂肪酸、蛋白質(zhì)）及外來(lái)異物的主要清除場(chǎng)所。小腸在藥物代謝方面發(fā)揮關(guān)鍵作用高濃度的外來(lái)異物代謝酶聚集在消化道上皮細(xì)