al型系統(tǒng)性淀粉樣變性診治

1、AL型系統(tǒng)性淀粉樣變性的診治,任貴生2016-08-04,梅奧診所／腎臟病理學會關于腎小球腎炎病理分類、診斷及報告共識,定義,由于淀粉樣纖維（一種細胞外異常折疊蛋白）的聚集引起器官和組織損傷所導致的一類疾病，可以侵犯任何器官根據(jù)淀粉樣纖維前體的不同，共有20余種亞型，其中14種可引起系統(tǒng)性病變,淀粉樣變性的分型,,AL型淀粉樣變性是臨床最常見的系統(tǒng)性淀粉樣變性：Mayo Clinic報道：經(jīng)年齡和性別校正后的發(fā)病率為8.9/百

2、萬人/年；1999年英國國家衛(wèi)生服務（NHS）部門委托國家淀粉樣變性中心（NAC）進行淀粉樣變性流行病學調查，研究結果于2013年發(fā)表于British Journal of Haematology,背景,British Journal of Haematology, 2014;99(2),209-221.,Haematologica, 2014;99(2),209-221.,,背景,指南的發(fā)表情況,診治思路,1）懷疑淀粉樣變性的可能

3、2）明確淀粉樣物質的存在3）進行淀粉樣蛋白的分型4）評估受累范圍和程度5）危險分層6）選擇治療方案7）評估血液學和器官反應,懷疑淀粉樣變性的可能—臨床表現(xiàn),心功能不全及心律失常，心電圖廣泛低電壓，超聲提示心室壁增厚蛋白尿及腎功能不全，嚴重腎功能衰竭時仍存在蛋白尿，慢性腎衰終末期腎臟體積也無縮小低血壓，尤其是直立性低血壓手足麻木等肝功能異常，AKP升高，肝大,明確淀粉樣物質的存在,進行淀粉樣蛋白的分型,,免疫組化

4、/熒光,以抗原、抗體反應為基礎操作簡便、快捷成功率為65％-87％,Picken MM．New insights into systemic amyloidosis：the importance of diagnosis of specific type．Curr Opin Nephrol Hypertens，2007，16(3)：196-203．,免疫組化/熒光,基因檢測,,有助于降低不典型患者的漏診及誤診率,質譜（Mass

5、Spectrometry，MS）,Laser capture microdissection（LMD）,沈愷妮.利用激光顯微切割聯(lián)合質譜蛋白質組學方法進行系統(tǒng)性淀粉樣變性分型,研究背景,評估受累范圍和程度,由于出血的風險，不推薦進行多器官的活檢。而應該通過一個部位的活檢明確診斷，再通過非侵襲性的方法全面評估受累的范圍和程度。,Julian D. Gillmore.Guidelines on the diagnosis and inves

6、tigation of AL amyloidosis.,評估受累范圍和程度,評估受累范圍和程度,評估受累范圍和程度,Gertz MA, Comenzo R, Falk RH, et al. Definition of organ involvement and treatment response in immunoglobulin light chain amyloidosis (AL): a consensus opinion fr

7、om the 10th International Symposium on Amyloid and Amyloidosis, Tours, France, 18-22 April 2004. Am J Hematol, 2005, 79(4): 319-328.,評估受累范圍和程度,圖a：AL型系統(tǒng)性淀粉樣變性患者，淀粉樣物質沉積于骨骼、肝臟和脾臟圖b：AA型系統(tǒng)性淀粉樣變性患者，淀粉樣物質沉積于脾臟、腎臟和腎上腺,血清淀粉樣&#

8、160;P 成分(Serum amyloid P component，SAP)存在于所有類型的淀粉樣沉積物中，SAP掃描可以評估受累的范圍和程度,Philip N. Hawkins. Serum amyloid P component scintigraphy for diagnosis and monitoring amyloidosis. Current Opinion in Nephrolo

9、gy and Hypertension 2002, 11:649-655,危險分層,對AL型系統(tǒng)性淀粉樣變性患者而言，心臟受累的程度對預后的影響是最大的與超聲心動圖相比，心肌標志物的可重復性更佳，同時便于檢查、費用較低，因此更適合用來對患者的預后進行評估有時候必須考慮到腎功能情況對心肌標志物的影響,危險分層,危險分層（Dispenzieri et al. 2004）,Stage Ⅰ：N端前腦鈉肽＜39pmol/L且肌鈣蛋白T＜0

10、.035ug/L。中位生存期為26.4個月Stage Ⅱ：N端前腦鈉肽＞39pmol/L或肌鈣蛋白T＞0.035ug/L。中位生存期為10.5個月Stage Ⅲ：N端前腦鈉肽＞39pmol/L且肌鈣蛋白T＞0.035ug/L。中位生存期為3.5個月,危險分層（ Kumar et al. 2012）,NT-proBNP ≥ 1,800pg/mL計為1分，反之為0分肌鈣蛋白T ≥ 0.025ng/mL計為1分，反之為0分差值輕鏈（疾

11、病相關和無關的血輕鏈水平的差值，dFLC）≥180mg/L計為1分，反之為0分3個得分相加，總分0-3分對應分期為I-IV期，中位OS分別為94.1、40.3、14和5.8個月,危險分層（李婷等，尚未發(fā)表）,細胞遺傳學與預后（MM）,Suzanne R,blood,2001,細胞遺傳學與預后（AL）,Tilmann B,blood,2008,細胞遺傳學與預后（AL）,Alan H.B,Haematologic,2009,細胞遺傳學與預

12、后（AL）,Bochtler T,Amyloid,2014,細胞遺傳學與預后（AL）,細胞遺傳學與預后（AL）,Warsame R,Blood Cancer J, 2015,細胞遺傳學與預后（AL）,13號染色體的缺失預示更好的OR，但與OS無關，t(11,14)與OR和OS均無關，F(xiàn)ISH異常的預后價值不明確,治療目標,總體上講，血液學緩解越好，就越可能達到器官緩解，總體生存期也越長。但是很多患者身體虛弱，而器官緩解可能很晚才能達到，

13、部分患者在達到器官緩解前便已經(jīng)死亡，因此治療的收益可能會被部分抵消最新達成共識的治療目標是：在無嚴重的治療相關毒性的前提下，至少達到VGPR（dFLC<40mg/L）或dFLC至少降低90%,Kaufman GP, Dispenzieri A, Gertz MA, et al. Kinetics of organ response and survival following normalization of the seru

14、m free light chain ratio in AL amyloidosis. Am J Hematol, 2015, 90(3): 181-186.,臨床試驗,只要條件允許，患者應于有條件的單位加入臨床試驗！,治療步驟,ASCT的療效和安全性,在一項對患者的年齡、性別、病程、心臟功能、血肌酐、室間隔厚度、神經(jīng)受累情況和尿蛋白定量進行了配對的病例對照研究中，移植組與非移植組的1年、2年和4年的OS率分別為89% vs.71%，8

15、1% vs.55%和77% vs.41%。梅奧醫(yī)療中心進行了兩項隊列研究，第一項納入1996-2009年間接受ASCT的患者（n=410），第二項納入2009-2011年間接受ASCT的患者（n=89）。在第一項研究中，100天內(nèi)的TRM為10.5%（43/410），而第二項研究中僅為1.1%（1/89）。,Dispenzieri A, Lacy MQ, Kyle RA, et al. Eligibility for hematopo

16、ietic stem-cell transplantation for primary systemic amyloidosis is a favorable prognostic factor for survival. J Clin Oncol, 2001, 19(14): 3350-3356.Gertz MA, Lacy MQ, Dispenzieri A, et al. Refinement in patient select

17、ion to reduce treatment-related mortality from autologous stem cell transplantation in amyloidosis. Bone Marrow Transplant, 2013, 48(4): 557-561.,適應征,對年齡≤70歲，體能狀態(tài)評分（ECOG）≤2，肌鈣蛋白T<0.06 ng/mL，收縮壓≥90 mm Hg，肌酐清除率≥30 mL/分鐘

18、（不含長期透析患者），心功能NYHA分級1/2級，嚴重受累重要器官（肝臟、心臟、腎臟或自主神經(jīng)）≤2個的患者，推薦使用大劑量馬法蘭聯(lián)合ASCT（HDM-ASCT）,禁忌癥,NT-proBNP＞590pmol/L和（或）肌鈣蛋白T＞0.06ng/ml；嚴重的自主神經(jīng)病變；淀粉樣物質導致的嚴重的胃腸道出血；嚴重的腎功能不全；年齡大于70歲；反復發(fā)作的有癥狀的淀粉樣物質相關的胸膜滲出；ECOG評分＞2,Wechalekar AD, Gillm

19、ore JD, Bird J, et al. Guidelines on the management of AL amyloidosis. Br J Haematol, 2015, 168(2): 186-206.,預處理劑量的選擇,盡管更加安全，但是減低預處理時馬法蘭的劑量會影響HDM-ASCT的療效，因此HDM-ASCT最好只用作能耐受全劑量馬法蘭（200mg/m2）預處理的患者的一線治療。,Comenzo RL, Gertz M

20、A. Autologous stem cell transplantation for primary systemic amyloidosis. Blood, 2002, 99(12): 4276-4282.Gertz MA, Lacy MQ, Dispenzieri A, et al. Risk-adjusted manipulation of melphalan dose before stem cell transplanta

21、tion in patients with amyloidosis is associated with a lower response rate. Bone Marrow Transplant, 2004, 34(12): 1025-1031.Cibeira MT, Sanchorawala V, Seldin DC, et al. Outcome of AL amyloidosis after high-dose melphal

22、an and autologous stem cell transplantation: long-term results in a series of 421 patients. Blood, 2011, 118(16): 4346-4352.,ASCT前的誘導治療,有關ASCT前是否需要進行誘導治療目前尚沒有定論黃湘華等的研究發(fā)現(xiàn)，對于進行2個療程的硼替佐米+地塞米松誘導治療聯(lián)合ASCT和僅進行ASCT的患者，1年內(nèi)達到CR的比

23、例分別為65%和36%，2年OS率分別為95%和69%，2年PFS率分別為81%和51%總體看來，并不普遍推薦不合并多發(fā)性骨髓瘤的AL型系統(tǒng)性淀粉樣變性患者在ASCT前進行誘導治療,Huang X, Wang Q, Chen W, et al. Induction therapy with bortezomib and dexamethasone followed by autologous stem cell transplanta

24、tion versus autologous stem cell transplantation alone in the treatment of renal AL amyloidosis: a randomized controlled trial. BMC Med. 2014;12:2.,ASCT后的鞏固治療,一項試驗中31名患者接受沙利度胺±地塞米松的鞏固治療，其中52%完成9個月的治療，42%達到較好的血液學緩解。I

25、TT分析中，總體血液學緩解率為71%（36% CR），44%達到器官緩解另一項試驗中有17名患者接受了鞏固性硼替佐米+地塞米松治療，其中74%達到CR，58%達到器官緩解指南中建議，如果患者在ASCT后100天內(nèi)或非ASCT療法4個療程后未達到VGPR或更好，應當進行鞏固治療,Landau H, Hassoun H, Rosenzweig MA, et al. Bortezomib and dexamethasone consoli

26、dation following risk-adapted melphalan and stem cell transplantation for patients with newly diagnosed light-chain amyloidosis. Leukemia, 2013, 27(4): 823-828.,異基因造血干細胞移植,異基因造血干細胞移植不是AL型系統(tǒng)性淀粉樣變性患者的標準療法，目前尚無前瞻性臨床試驗歐洲血液與

27、骨髓移植組登記處報告了1991-2003年間進行異基因（n=15）或異體同基因（n=4）造血干細胞移植的19名AL型系統(tǒng)性淀粉樣變性患者。中位隨訪19個月后，1年OS和1年PFS率分別為60%和53%，40%的患者死于TRM目前在臨床試驗之外不推薦異基因造血干細胞移植,Schonland SO, Lokhorst H, Buzyn A, et al. Allogeneic and syngeneic hematopoietic cel

28、l transplantation in patients with amyloid light-chain amyloidosis: a report from the European Group for Blood and Marrow Transplantation. Blood, 2006, 107(6): 2578-2584.,傳統(tǒng)化療方案,免疫調節(jié)藥物,蛋白酶體抑制劑,,傳統(tǒng)化療方案,馬法蘭+地塞米松是重要的一線選擇（2級

29、，B類推薦）馬法蘭+潑尼松不推薦作為一線療法（4級，A-B類推薦）沙利度胺+環(huán)磷酰胺+地塞米松作為一線療法具有潛在價值（4級，B類推薦）不推薦沙利度胺+地塞米松作為一線治療方案（5級，B類推薦） 不推薦沙利度胺+馬法蘭+地塞米松作為一線治療方案（2級，B類）,新型免疫調節(jié)藥物,來那度胺+地塞米松不推薦作為一線療法（3級，B類推薦）來那度胺+馬法蘭+地塞米松不推薦作為一線療法，但體能狀態(tài)良好的患者可能適用（3級，C類推薦）來那

30、度胺+環(huán)磷酰胺+地塞米松不推薦作為一線療法（3級，C類推薦）泊馬度胺+地塞米松不推薦作為一線療法（5級，D類推薦）,蛋白酶體抑制劑,硼替佐米±地塞米松可用于新確診患者和復發(fā)患者，但尚未在伴有晚期心臟疾病的患者中系統(tǒng)地研究過安全性（4級，B類推薦）環(huán)磷酰胺+硼替佐米+地塞米松可用于新確診患者和復發(fā)患者，但尚未對該方案進行過系統(tǒng)研究（4級， B類推薦）硼替佐米+馬法蘭+地塞米松可用于新確診患者和復發(fā)患者，但尚未對該方案進行過

31、系統(tǒng)研究（4級，C類推薦）,對癥支持治療,心臟淀粉樣變性患者往往具有典型的心臟舒張功能障礙的表現(xiàn)，使用β受體阻滯劑、血管緊張素轉化酶抑制劑和血管緊張素受體阻滯劑可能會加重患者的病情。治療應以利尿藥為主，袢利尿劑+螺內(nèi)酯聯(lián)合治療能達到最佳效果，但需注意監(jiān)測電解質心臟淀粉樣變性患者具有心內(nèi)血栓風險，一研究對AL型系統(tǒng)性淀粉樣變性患者進行經(jīng)食道超聲心動圖檢查后，發(fā)現(xiàn)35%的患者存在心房血栓，多位于左右心耳。在這樣的情況下應當考慮抗凝治療，但

32、同時需警惕出血的風險對于合并房顫的患者，建議使用胺碘酮，禁用地高辛。對于合并室性心動過速、室顫等惡性心律失常的患者，尚無確切方法可以預防他們的猝死,Feng D, Syed IS, Martinez M, et al. Intracardiac thrombosis and anticoagulation therapy in cardiac amyloidosis. Circulation, 2009, 119(18): 2490-

33、2497.,對癥支持治療,以腎病綜合征為主的腎臟受累患者的主要問題在于低蛋白血癥造成的水腫及漿膜腔積液，心臟受累可能進一步加重這種情況，治療以利尿劑為主對于終末期腎功能不全的患者，患者往往因為血壓低而不能耐受透析，透析前使用米多君可以有所幫助,對癥支持治療,對于神經(jīng)受累的患者，可使用阿米替林、去甲阿米替林、加巴噴丁、普瑞巴林或度洛西汀進行對癥支持治療。包括利多卡因+氯胺酮+阿米替林組合在內(nèi)的各種局部治療也可能緩解病情對因腕管綜合征造

34、成神經(jīng)病變的患者，腕管松解和腕管支撐是有效的治療手段米多君或吡啶斯的明能夠改善神經(jīng)源性直立性低血壓甲氧氯普胺可以促進胃排空,Singer W, Sandroni P, Opfer-Gehrking TL, et al. Pyridostigmine treatment trial in neurogenic orthostatic hypotension. Arch Neurol, 2006, 63(4): 513-518.,器官移

35、植,對AL型系統(tǒng)性淀粉樣變性患者進行器官移植存在爭議。由于單克隆游離輕鏈存在于血液中，所以理論上淀粉樣蛋白會沉積于移植的器官中。必須嚴格選擇患者，并在器官移植前后盡可能地清除致病克隆，才可能取得比較理想的結局心臟移植的療效參差不齊，輕鏈負荷低、僅有心臟受累、化療有效的患者相對適合對于處于腎病末期的AL型系統(tǒng)性淀粉樣變性患者，若擬行同種異體腎臟移植，患者應經(jīng)過治療達到血液學CR，最好是已進行過ASCT與遺傳性淀粉樣變性不同，極少對A

36、L型系統(tǒng)性淀粉樣變性患者進行肝臟移植,ASCT與腎移植,黃湘華等總結了231例AL淀粉樣變性的患者，47例患者在隨訪過程中接受透析治療（41例血液透析，6例腹膜透析），其中37例患者死亡。平均腎臟存活時間49個月，1,2,3,5年腎臟存活率78,69,62,37%。接受透析治療后的平均生存時間18個月。36.8%的患者在透析1年內(nèi)死亡。,ASCT與腎移植,AL淀粉樣變性-ESRD的一般治療：透析（HD或PD）聯(lián)合常規(guī)化療（BD、TD、

37、VAD方案等）最佳治療方案是ASCT聯(lián)合腎移植,ASCT與腎移植,ASCT與腎移植,局部性AL型淀粉樣變性的治療,局部性AL型淀粉樣變性的最常見位置是呼吸道、生殖泌尿道和皮膚局部性肺淀粉樣變性可分為結節(jié)型、喉/支氣管型。結節(jié)型淀粉樣變性表現(xiàn)為單個或多個肺結節(jié)，這些結節(jié)不鈣化，通常需切除才能排除惡性腫瘤的可能。支氣管型淀粉樣變性的常規(guī)治療是激光切除并進行外照射治療阻塞性輸尿管膀胱淀粉樣變性表現(xiàn)為血尿或尿梗阻，標準療法是手術和二甲基

38、亞砜滴注,新的治療手段,,血清淀粉樣 P 成分(Serum amyloid P component，SAP),穿透素蛋白家族的一員，人類由肝細胞分泌和代謝，進化中高度保守是鈣依賴的配體結合蛋白，可以與DNA、染色質、所有類型的淀粉樣纖維相結合可能與DNA、染色質的清除有關，也可能與固有免疫有關,血清淀粉樣 P 成分(Serum amyloid

39、0;P component，SAP),Philip N. Hawkins. Serum amyloid P component scintigraphy for diagnosis and monitoring amyloidosis. Current Opinion in Nephrology and Hypertension 2002, 11:649-655.,CPHPC,(R)-1-[6-[(R)-2-carboxy-p

40、yrrolidin-1-yl]-6-oxo-hexanoyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid,Targeted pharmacological depletion of serum amyloid P component for treatment of human amyloidosis. NATURE.,CPHPC與SAP,,不良反應,無嚴重不良反應使用CPHPC可出現(xiàn)一過性頭痛、惡心輸入抗SAP

41、抗體>200mg時，出現(xiàn)一過性輸液反應，12小時后出現(xiàn)輕度頭痛、潮紅、血壓波動、惡心、腹瀉等通過改變體位、延長給藥時間、分次給藥等方式即可緩解,全身反應,療效,療效,在3例通過123I-SAP閃爍掃描等其他方法證實肝臟淀粉樣沉積物顯著減少的患者中（8、9、13），可以觀察到ECV大大減少沒有觀察到心臟、脾臟ECV的變化,療效,一例通過宮頸淋巴結活檢確診淀粉樣變性的患者（13） ，淋巴結直徑從治療前約5cm下降到了約1cm

42、1例肝臟無受累的患者（12），治療前后尿蛋白和腎功能無變化，但123I-SAP閃爍掃描發(fā)現(xiàn)腎臟淀粉樣沉積物減少,療效,部分患者基線狀態(tài)下肝酶升高，這樣的患者中有5例在用藥后發(fā)生C3的下降和CRP、SAA的上升，他們的肝酶在治療后全部發(fā)生下降,局限,1期臨床試驗最大劑量僅為13.1mg/kg,機制,AA型淀粉樣變性動物模型中，相對于野生型的大鼠，抗SAP抗體在C3缺陷和C1q缺陷的大鼠中清除淀粉樣沉積物的效果較差補體缺陷的大鼠接

43、受治療后殘存的淀粉樣沉積物較未接受治療的大鼠更加“碎片化”抗體在C3缺陷的大鼠中所起的效果比在C1q缺陷的大鼠中要差在使用氯膦酸二鈉脂質體使巨噬細胞失去活性后，抗體無法發(fā)揮作用,Antibodies to human serum amyloid P component eliminate visceral amyloid deposits. NATURE.,機制,Antibodies to human serum amyloid

44、 P component eliminate visceral amyloid deposits. NATURE.,NCT01707264,Phase 1/2, Open Label, Dose Escalation Study of NEOD001 in Subjects With Light Chain (AL) Amyloidosis,2015美國臨床腫瘤學會（ASCO2015）,NEOD001：靶向錯誤折疊蛋白的單克隆抗體推

45、薦用法：24mg/kg/28d效果：14名可用于評估心臟標志物的患者中，50%達到心臟緩解標準；14名用于腎評估的患者中，43%達到腎緩解標準不良反應：27名患者接受209次輸注，未發(fā)生死亡和藥物相關嚴重不良反應，最常見的不良反應為疲勞、咳嗽和呼吸困難,NCT02312206,The VITAL Amyloidosis Study, a Global Phase 3, Efficacy and Safety Study of N

46、EOD001 in Patients With AL Amyloidosis (VITAL),血液學反應標準,Comenzo et al.(2012) Consensus guidelines for the conduct and reporting of clinical trials in systemic light-chain (AL) amyloidosis. Leukemia, 26, 2317–2325.,器官反應標準,