高風險醫(yī)療器械生物學評價和動物實驗的要求與實施策略

1、匯報人：2019年04月02日,高風險醫(yī)療器械生物學評價和動物實驗的要求與實施策略,江蘇省藥物安全性評價中心,第一部分 生物學評價,2,,心腦血管/骨科/眼科/假體等植/介入器械,CFDA 2014年發(fā)布和修訂的《關 于公布醫(yī)療器械注冊申報資料要求和批準證明文件格式的(43號公告)》,明確要求申請第二類，第三類醫(yī)療器械產品注冊證時，注冊資料必須包括生物學評價報告ISO 10993 與患者直接或間接接觸的醫(yī)療器械需進行生物學評價,3

2、,,評價報告與試驗報告,4,,生物相容性評價相關標準,ISO 10993 系統標準ISO/TR 15499-2012基于風險分析過程的生物學評價應用指南ISO/TR 37137-2014可吸收心血管植入物的生物學評價,Use of InternationalStandard ISO10993-1ASTM標準,GB/T 16886系列國食藥監(jiān)械 [2007]345號-醫(yī)療器械生物學評價和審查指南,5,,ISO10993與GB/

3、T16886關系,6,,生物相容性評價流程,劑量高到一定程度時，所有物質都是有毒的，毒性風險與物質性質和劑量相關。,生物危害識別,生物風險估計,生物風險評價,風險控制,風險受益分析,,,,,預期用途接觸性質暴露評估危害描述生物試驗材料表征文獻數據歷史數據生物試驗全身毒性評價血液相容評價局部反應評價,7,,生物學危害識別,接觸類型：接觸分類接觸的組織類型接觸頻次接觸的最長時間器械預期用途：器械使用

4、手術過程器械的適應癥和對周圍器官聯系,8,,生物學危害分類,短期危害:細胞毒性刺激致敏急性毒性、熱原溶血、凝血、血栓形成長期或特異性毒性:亞慢性或慢性毒性作用遺傳毒性生殖毒性(致畸)致癌(致腫瘤性)免疫毒性,9,,生物學危害識別實例,10,,生物學風險估計途徑,不進行試驗,不與人體發(fā)生直接或間接接觸申報器械材料與市售器械的材料相同化學組成相同制造和滅菌過程相同與人體接觸情況相同申報器械材料所用材料有

5、風險評定所需的充分論證和/或臨床相關數據(化學和生物學)有材料中所有化學物質的充分毒理學數據這些數據適用于化學混合物(最終產品)數據與接觸劑量和途徑相關,11,,生物學風險估計,,材料表征,風險估計,生物試驗,參考文獻,材料化學組成表面物理狀態(tài)降解產物和萃取/溶出物材料、文獻資料、體外、體內試驗數據測試結果與實際應用關系,毒性學實驗數據毒理學關注閾值(TTC)歷史經驗器械表面積與接受者身體大小的關系

6、浸提液制備條件劑量選擇,12,材料表征,材料化學表征的目的,識別化學危害/潛在風險預測材料的生物學反應減少試驗,化學分析可以建立某種材料的浸提產物和可瀝濾物某種材料的成分固定，其浸提產物和可瀝濾物也應該是可分析的通過化學表征中測定的材料可瀝濾物水平以判斷該材料是否符合建立的接觸限量(1 6886-17)判定毒理學等同性:擬使用材料具有的毒理學或生物學安全性不能低于臨床已確立的材料進行毒理學風險的評定,材料的生物相容性取決于

7、材料的理化特性←通過材料表征和化學性能檢測確定材料的理化特性,13,,測試樣品的浸提,浸提方法浸提介質: 極性浸提與非極性浸提介質 極性--水生理鹽水，不含血清的培養(yǎng)基 非極性--芝麻油， 棉籽油 其他浸提介質-乙醇， DMSO (二甲基亞砜)，含血清的培養(yǎng)基 如果浸提液是用來血管內注射的，可以只使用極性浸提浸提液應立即使用(最晚要在兩個

8、小時之內使用)并在使用前不作任何處理對浸提液性狀的描述應被包含在報告中為什么要使用極性浸提與非極性浸提兩種方法?極性分子非極性分子相似相容原理:不同材料的親水/親油特性不同模擬人的體內環(huán)境、體液等,14,,浸提制備條件,浸提樣品的準備一ISO 10993-12浸提原則:為測定潛在的毒理學危害，浸提條件應模擬或嚴于臨床使用條件，但不應導致實驗材料發(fā)生諸如融化、溶解或化學結構改變等明顯變化怎么選?準則1:采用模擬臨床條件

9、浸提，準則2:加嚴浸提:使用材料能耐受的，而不致于使材料發(fā)生性質上改變的浸提溫度與時間。浸提方法浸提比 材料厚度0.5 mm - 3cm2/1 mL 材料厚度>1.0 mm - 1. 25 cm2/mL 不規(guī)律形狀固體器械= 0. 2 g/mL 不規(guī)則形狀多孔器械e.g.薄膜= 0.1 g/mL面積無法得到(粉劑、泡沫材料、多孔表面等)，或依據

10、重量算出的量更多時使用重量有涂層或表面處理的材料應盡量完整地試驗，其他材料應切成小片以便完整浸提,第二部分 臨床前動物實驗研究,16,,困惑:我的器械在上臨床之前要不要做動物實驗?,“臨床試驗前，申辦者應當完成試驗用醫(yī)療器械的臨床前研究，包括產品設計(結構組成、工作原理和作用機理、預期用途以及適用范圍、適用的技術要求)和質量檢驗、動物試驗以及風險分析等，且結果應當能夠支持該項臨床試驗?！币籊CP臨床前研究資料一般應當包括:申請

11、人對試驗用醫(yī)療器械進行的臨床前研究資料。例如，實驗室研究、動物試驗等。一《第三類高風險醫(yī)療器械臨床試驗審批服務指南》2017. 01臨床試驗審批提交資料應包括動物實驗總結，建議提供實驗室資質情況。一《無源植入性醫(yī)療器械臨床試驗審批審查指導原則(征求意見稿)》 前呼be

12、nch test ing,后應clinical study,17,,動物模型的選擇,與人體相近的動物的生理解剖結構產品特性、尺寸大小動物習性預實驗結果實驗周期同類器械實驗結果業(yè)內共識的經驗產品標準、相關法規(guī)、指南,多種動物模型，根據如下因素合理選擇動物模型的選擇應經過實驗室科學家證明合理,18,綿羊:心臟瓣膜，外周血管、眼科,整形外科/骨科,動物模型的選擇,雞:肌腱修復,犬:心血管器械，心臟電生理，心衰，泌尿，神精調節(jié),

13、兔子:一般植入影響(皮下/肌肉植入)，血管，整形外科，肌腱修復,鼠:毒理學反應，一般植入影響(皮下/肌肉植入),山羊:整形外科,神精調節(jié),豚鼠:毒理學反應，:一 般植入影響(皮下/肌肉植入),豬:心血管器械，外周血管，心衰，創(chuàng)傷修復,,,,,,,19,,實驗方案的制定,試驗方案的要素人員: Sponsor/ SD/ PI/ IACUC/QAU場地/設施實驗目標(背景→)研究目的/目標實驗終點/成功標準實驗系統Test Syst

14、ems: Group Design (入排標準、統計分析、組別設計)動物飼養(yǎng)Animal Husbandry(手術)操作過程、隨訪過程和處死過程臨床健康觀察病理分析Gross Pathology, Histoprocessing and Histology Evaluation數據記錄和最終報告方案補充和偏離Amendment和DeviationQA的質量保證,20,,實驗目的,從兩個方面來考慮: 器械對人體作用

15、 人體的組織和系統會對植入的器械有怎樣的影響: 器械腐蝕、機械結構改變普適要求:在使用人體進行臨床分析之前使用動物來衡量器械的安全有效性Safety and Eff icacy,以減少臨床風險從各個方面模擬臨床使用時的條件在動物實驗中對已知的臨床風險作出評估器械可操作性:通過之前有相似器械經驗的，但是沒有此器械經驗的人來評估,21,,實驗終點,實驗終點:衡量實驗是否成功的指標臨床健康觀察不良事件病理學植入過程數

16、據安全性終點v.s. 有效性終點受益風險比,22,,受試品和對照品,對于受試品的要求對實驗器械和對照器械的特性記錄實驗器械應是在能應用在臨床上的最終狀態(tài)Final Clinical Design--lf you would I ike to use the result to submit巴實驗用附屬器械(輸送系統等)應指明 是否是已上市器械或是將來會與實驗器械一起進入市場 實驗器械的標簽是否會包含附屬

17、器械的使用方法是否要使用對照品?對照品最好選用已上市的/同類產品中相關特性較好的有時較難獲得相關特性可通過相關文獻/資料獲得,23,,隨訪中的觀察,觀察要點 What to observe?動物每兩天被觀察次，觀察 指標:與同籠的、鄰籠動物和與飼養(yǎng)人員的互動和交際食欲不正常的排泄生病或受傷的表征定期檢查心率、心電、血壓、呼吸速度觀察時間和頻率改變方案獸醫(yī)/SD特設的/臨時增加的要求,24,,隨訪中的觀察,血液

18、學分析觀察血細胞的增多、減少、被破壞等，了解動物體內炎癥、感染、過敏、血凝等情況不同時間節(jié)點的血液學分析包括: 全血細胞計數Standard Hemato logy (Complete Blood Count (CBC) ) 血清化學分析Serum Chemistry采血分析時間點血液樣本的保存要求,25,,非預期死亡,術中死亡死亡的詳細細節(jié)描述應被記錄在該動物的記錄中有資質的病理學家根據方案中規(guī)定的

19、病理學分析方法對尸體進行尸檢和病理分析尸體應冷凍保存直到解剖動物多被排掉，但事件會記錄在final report中提前處死人道終點告知發(fā)起者死亡的詳細細節(jié)應被記錄在該動物的記錄中根據方案中規(guī)定的方法對動物進行安樂死,26,,最終報告,最終報告應由以下幾部分組成動物健康報告Final Animal Hea Ith Report（獸醫(yī)出具）臨床病理報告大體病理報告組織病理學報告Histopathol ogy Rep