藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)解析

1、第十五章藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制訂,第一節(jié) 概述,一、制定藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的目的與意義,藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)是國家對(duì)藥品質(zhì)量、規(guī)格及檢驗(yàn)方法所作的技術(shù)規(guī)定，是藥品生產(chǎn)、供應(yīng)、使用、檢驗(yàn)和藥政管理部門共同遵循的法定依據(jù)。,,,二、藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的分類,（一）國家藥品標(biāo)準(zhǔn),1. 中華人民共和國藥典（Ch.P）,2. 局頒標(biāo)準(zhǔn),（二）臨床研究用藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),新藥研制單位制訂 臨時(shí)性的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 該標(biāo)準(zhǔn)僅在臨床試驗(yàn)期間有效，僅供研制單位與

2、臨床試驗(yàn)單位使用。,（三）暫行或試行藥品標(biāo)準(zhǔn),（四）企業(yè)標(biāo)準(zhǔn),又稱企業(yè)內(nèi)部標(biāo)準(zhǔn)，企業(yè)內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)。由藥品生產(chǎn)企業(yè)自己制訂，僅在本廠或本系統(tǒng)的管理上有約束力，屬非法定標(biāo)準(zhǔn)。,三、藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的特性,權(quán)威性科學(xué)性進(jìn)展性,四、藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制訂的基礎(chǔ),（一）文獻(xiàn)資料的查閱和整理（二）有關(guān)研究資料的了解 化學(xué)結(jié)構(gòu)、晶型、異構(gòu)體、合成工藝、制劑工藝、輔料等,五、藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制訂與起草說明的原則,必須堅(jiān)持質(zhì)量第一，充分體現(xiàn)“安全有效、技術(shù)先

3、進(jìn)、經(jīng)濟(jì)合理、不斷完善”的原則。,1 安全有效 毒副反應(yīng)小 療效肯定,2 先進(jìn)性 選擇“準(zhǔn)確、靈敏、簡便、快速”的檢驗(yàn)方法。,（一） 藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定的原則,4. 規(guī)范性按照國家藥監(jiān)局制定的基本原則、要求和格式進(jìn)行,3. 針對(duì)性外用藥<內(nèi)服藥<注射用藥和麻醉藥,六、藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定工作的長期性 1. 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)將伴隨產(chǎn)品終身 2. 不斷發(fā)

4、展和提高,第二節(jié) 藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的主要內(nèi)容,一、名稱,二、性狀,三、鑒別,四、檢查,五、含量測(cè)定,六、貯藏,維 生 素 C,Weishengsu C,Vitamin C,C6H8O6 176.13,本品為L-抗壞血酸。含C6H8O6不得少于99.0%,名稱,分子量,結(jié)構(gòu)式,分子式,【性狀】本品為白色結(jié)晶或結(jié)晶性粉末；無臭，味酸；久置色漸變微黃；水溶液顯酸性反應(yīng)。本品在水中易溶，在乙醇中略溶，在三氯甲烷或乙醚

5、中不溶。,,熔點(diǎn) 本品的熔點(diǎn)（附錄VI C）為190 ~ 192℃，熔融時(shí)同時(shí)分解。,比旋度 取本品，精密稱定，加水溶解并定量稀釋制成每1ml中約含0.10g的溶液，依法測(cè)定（附錄VI E），比旋度為+20.5°至+21.5 °。,【鑒別】（1）取本品0.2g，加水10ml溶解后，分成二等份，在一份中加硝酸銀試液0.5ml即生成銀的黑色沉淀。在另一份中，加二氯靛酚鈉試液1~2滴，試液的顏色即消失。

6、 （2）本品的紅外光吸收?qǐng)D譜應(yīng)與對(duì)照的圖譜（光譜集450圖）一致。,【檢查】 溶液的澄清度與顏色 （附錄Ⅳ A）,熾灼殘?jiān)?（附錄Ⅷ N）……,鐵 原子吸收分光光度法（附錄Ⅳ D）……,銅 原子吸收分光光度法（附錄Ⅳ D）……,重金屬 （附錄Ⅷ H 第一法）……,【含量測(cè)定】 碘量法……,細(xì)菌內(nèi)毒素 （附錄Ⅺ E）……（供注射用）,【類別】 維生素類藥。,【貯藏】 遮光，密封保

7、存。,【制劑】 （1）維生素C片 （2）維生素C泡騰片 （3）維生素C泡騰顆粒 （4）維生素C注射液 （5）維生素C顆粒,一、名稱,藥品的名稱包括中文名稱、漢語拼音名稱和英文名稱。,中文藥品名稱按照《中國藥品通用名稱》收載的名稱和命名原則命名，應(yīng)科學(xué)、明確、簡短，且不得使用代號(hào)或暗示療效的術(shù)語。,英文名稱采用“國際非專利藥品名”（INN）。,有機(jī)藥物化學(xué)名稱系根據(jù)中國化學(xué)會(huì)編撰的《有機(jī)化學(xué)命名原則》命名，母體的選定與國際純

8、粹與應(yīng)用化學(xué)聯(lián)合會(huì)（IUPAC）的命名系統(tǒng)一致。,中文名稱應(yīng)盡量與英文名稱對(duì)應(yīng)。,Morphine — 嗎啡 音譯 Adrenalin —腎上腺素 意譯 Chloroquinum —氯喹 音意合譯,制劑的名稱 按《國家藥品標(biāo)準(zhǔn)工作手冊(cè)》制劑編寫細(xì)則要求進(jìn)行命名。建議： 復(fù)方制劑宜按各成分名+劑型。 如：阿莫西林克拉維酸鉀片 大的復(fù)

9、方制劑才用復(fù)方字樣。 如：復(fù)方門冬維甘滴眼液 少用簡縮名+劑型。 如：貝敏偽麻片,性狀項(xiàng)下記述藥品的外觀、臭、味、溶解性、一般穩(wěn)定性情況以及物理常數(shù)等。,(一)外觀與臭味 毒、劇、麻藥不作“味”的記述,二、性狀,（二） 理化常數(shù),溶解度熔點(diǎn)比旋度晶型吸收系數(shù)相對(duì)密度餾程凝點(diǎn)折光率……,熔點(diǎn)判斷熔融分解點(diǎn)的判斷影響熔點(diǎn)測(cè)定的因素：,傳溫液升溫速度毛細(xì)管內(nèi)徑溫度計(jì),三、鑒別,(一)

10、鑒別法選用的基本原則： 1. 方法應(yīng)有一定的專屬性、靈敏 性，且便于推廣。 2. 化學(xué)法與儀器法相結(jié)合。 3. 盡可能采用藥典中收載的方法。,（二）一般鑒別試驗(yàn) 一些具有特定結(jié)構(gòu)的官能團(tuán)、金屬陽離子及陰離子可能存在于多種藥物中，為避免重復(fù)，中國藥典將此類官能團(tuán)、陰、陽離子的鑒別試驗(yàn)列于附錄中，此類鑒別試驗(yàn)只能證實(shí)是某一類藥物，而不能證實(shí)是哪種具體藥物，所以稱之為一般鑒別試驗(yàn)。,如：

11、 丙二酰脲類鑒別試驗(yàn)只能證實(shí)是巴比妥類藥物，但具體是何種巴比妥類藥物不可確定。,（三）專屬鑒別試驗(yàn) 某種具體藥物具有的專屬性反應(yīng) 如： 維生素B1，中國藥典（2000年版）將其專屬性反應(yīng)—硫色素反應(yīng)作為鑒別試驗(yàn)。,（四）藥典常用的鑒別方法 1、化學(xué)法 包括呈色法、沉淀法、呈現(xiàn)熒光法、生成氣體法、衍生物制備法及特異焰色法。 優(yōu)點(diǎn)：操作簡便、快速、實(shí)驗(yàn)成本低，應(yīng)用廣 缺點(diǎn)：

12、專屬性差,2、理化常數(shù)測(cè)定法,3、儀器分析法,UV、IR、TLC、HPLC、GC、PC 放射性藥物 譜儀法 NMR、MS、AA、X-衍射法、熱分析 法、氨基酸分析法,UV法 利用紫外光譜對(duì)藥物進(jìn)行鑒別IR法 ChP采用標(biāo)準(zhǔn)圖譜對(duì)照法 USP采用對(duì)照品法 JP兩種方法都用 BP主要用標(biāo)準(zhǔn)圖譜對(duì)照法 IR法只能用于原料藥的鑒別,,(3)TLC法一般采用對(duì)照品（或標(biāo)準(zhǔn)品）

13、比較法 4、生物檢定法,注意：制劑的鑒別應(yīng)先提取,(五) 鑒別方法評(píng)價(jià)的效能指標(biāo) 準(zhǔn)確度 精密度 專屬性 檢測(cè)限 定量限 線性 范圍 耐用性,,,有效性 以臨床療效評(píng)價(jià) 均一性 溶出度、裝量差異、

14、 含量均勻度、生物利度等 純度要求 雜質(zhì)檢查 安全性 異常毒性、降壓物質(zhì)、 熱源、細(xì)菌內(nèi)毒素、 無菌等,四、檢查,雜質(zhì)檢查的內(nèi)容： 1、一般雜質(zhì)的檢查 如：氯化物、砷鹽等 2、特殊雜質(zhì)的檢查雜質(zhì)檢查方法的基本要求 研究方法的基本原理、專屬性、靈敏性、試

15、驗(yàn)條件的最佳化,確定雜質(zhì)檢查及其限度的原則： 1、針對(duì)性 2、合理性要檢查危害健康的雜質(zhì) 如：重金屬、砷鹽要檢查影響藥物質(zhì)量的雜質(zhì) 如：甲苯咪唑（A，B，C晶型）從安全有效的角度來確定雜質(zhì)限度。,檢查方法評(píng)價(jià)的效能指標(biāo) 定量 限度 準(zhǔn)確度 精密度 專屬性

16、 檢測(cè)限 定量限 線性 范圍 耐用性,,,,,,,,,,,五、含量測(cè)定,抗生素微生物檢定法、酶分析法、電泳法、氮測(cè)定法、電泳法、旋光度測(cè)定法等。,（一）常見含量測(cè)定方法及其特點(diǎn),1、重量分析法 原料 2、容量分析法 原料 3、光譜法 制劑 UV法 熒光法 AAS法

17、 4、色譜法 原料、制劑 HPLC GC TLC 5、其他方法,（二）選擇含量測(cè)定法的基本原則 1. 原料藥（西藥）首選容量分析法 2. 制劑首選色譜法 3. 酶類藥物首選酶法，抗生素類藥品首選HPLC及微生物檢定法，放射性藥品首選放射性藥品檢定法 4. 計(jì)算分光光度法 5. 新藥應(yīng)選用原理不

18、同的兩種方法進(jìn)行對(duì)照性測(cè)定,（三）含量測(cè)定中分析方法的驗(yàn)證 1. 對(duì)實(shí)驗(yàn)室等內(nèi)容的要求 2. 含量測(cè)定方法要求的效能指標(biāo) 準(zhǔn)確度 、精密度、專屬性、線性、范圍、耐用性。,（1）容量分析法：精密度：RSD≤0.2％ （n＝5）準(zhǔn)確度：回收率99.7-100.3％ （n＝5）（2）UV精密度：RSD＜2％ （n＝3-5）準(zhǔn)確度：98-102％線性關(guān)系：r>0.999 (n=5)靈敏度:檢測(cè)限（

19、3）HPLC精密度： RSD＜2％ （n＝3-5）準(zhǔn)確度：98-102％線性關(guān)系r>0.999 (n=5)靈敏度：檢測(cè)限專屬性：考察輔料、有關(guān)物質(zhì)、降解產(chǎn)物對(duì)主藥色譜峰的干擾,（四）含量限度的確定 1. 根據(jù)不同的劑型如：維生素B1 原料藥 ≥ 99.0% 片 劑 90.0～110.0% 注射液 93.0～107.0%,2. 根據(jù)生產(chǎn)

20、的實(shí)際水平 積雪草中各種苷類成分，提取時(shí)不易分離和提純，故其原料藥以積雪草總苷計(jì)，含量應(yīng)不少于60.0% 鹽酸罌粟堿的提取方法已成熟穩(wěn)定，故原料含量標(biāo)準(zhǔn)訂為不少于99.0%，片劑微標(biāo)示量的93.0~107.0%，注射液應(yīng)為標(biāo)示量的95.0~105.0%。,,,,3. 根據(jù)主藥含量的多少 主藥含量大，分布均勻，要求嚴(yán)。 阿司匹林片（0.5g/片）：95.0% ～105.0％。 主藥含量居中（1m

21、g-30mg）：93.0-107.0％ 主藥含量少，難以分布均勻，要求寬。 炔雌醇（5?g/片）：80.0%～120.0%。,六、貯藏,藥品的貯藏條件及藥品的有效期由穩(wěn)定性試驗(yàn)來確定。,Ch.P（2005）附錄ⅩⅨC 原料藥與藥物制劑穩(wěn)定性試驗(yàn)指導(dǎo)原則,穩(wěn)定性試驗(yàn)的目的是考察原料藥或藥物制劑在溫度、濕度、光線的影響下隨時(shí)間變化的規(guī)律，為藥品的生產(chǎn)、包裝、貯存、運(yùn)輸條件提供科學(xué)依據(jù)，同時(shí)通過試驗(yàn)建立藥品的有效期。,穩(wěn)定性試驗(yàn)

22、包括影響因素試驗(yàn)、加速試驗(yàn)與長期試驗(yàn)。影響因素試驗(yàn)用一批原料藥進(jìn)行。加速試驗(yàn)與長期試驗(yàn)要求用三批供試品進(jìn)行。,（一）藥品穩(wěn)定性試驗(yàn)的分類及目的1 影響因素試驗(yàn)2 加速試驗(yàn)3 長期試驗(yàn)（二）藥品穩(wěn)定性試驗(yàn)的條件與要求1 影響因素試驗(yàn)：高溫試驗(yàn) 高濕試驗(yàn) 強(qiáng)光照射試驗(yàn)2 加速試驗(yàn) 40℃±2℃ RH 75%±5%3

23、 長期試驗(yàn) 25℃±2℃ RH 60%±10%,（一）新增原料藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的起草說明 1. 概況 臨床用途；我國投產(chǎn)歷史；工藝改革和重大科研成果；國外藥典收載情況；目前國內(nèi)生產(chǎn)情況和質(zhì)量水平。,,按質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)項(xiàng)目逐條說明 （一）概況 臨床用途 投產(chǎn)歷史

24、 工藝改革和重大科研成果、 國外情況（藥典、產(chǎn)品質(zhì)量）,,第三節(jié) 西藥藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)起草說明,一、起草說明的編寫細(xì)則,（二）生產(chǎn)工藝 若有其他不同工藝路線的應(yīng)列出 并指明廠家（三）質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定的意見或理由 按標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)容依次說明 檢驗(yàn)結(jié)果與數(shù)據(jù)（四）與國外藥典標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行對(duì)比

25、 對(duì)本標(biāo)準(zhǔn)的水平進(jìn)行評(píng)價(jià),,,,,,二、與原標(biāo)準(zhǔn)不同的，對(duì)修訂部分的內(nèi) 容加以說明 修訂依據(jù)、修訂前后測(cè)定結(jié)果比較 對(duì)未修訂的內(nèi)容說明不修訂的理由三、屬于新的檢查方法，特別是含量測(cè) 定方法要有專題研究報(bào)告,,,四、原料藥的起草說明需增加 1、本品的藥理作用和臨床用途 2、國內(nèi)外質(zhì)量控制的情況 3、與各種生產(chǎn)工

26、藝路線的分析對(duì)比五、制劑的起草說明需增加 1、與各種處方的分析對(duì)比 2、制備工藝路線及分析 3、穩(wěn)定性考察的材料與結(jié)論,,,,,六、闡明曾經(jīng)作過的試驗(yàn)的數(shù)據(jù)與結(jié)論 不成熟的、尚待完善的 失敗的 暫未收載或不能收載于正文的七、起草單位和復(fù)核單位意見八、參考文獻(xiàn),本品英文名稱為Levofloxacine Hydrochlo

27、ride（INN）。根據(jù)新藥命名原則，采用意譯法中文名稱確定為：鹽酸左氧氟沙星(Yansuan Zuoyangfushaxing)。,二、西藥藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及起草說明示例,鹽酸左氧氟沙星Yansuan ZuoyangfusaxingLevofloxacine Hydrochloride,根據(jù)原子量表（12C=12.00）計(jì)算，本品C18H20FN3O4·HCl·H2O分子量為：415.85。,依據(jù)《有機(jī)化學(xué)命名原則

28、(1984)》，本品化學(xué)名稱為：本品為(S)-(-)-9-氟-2,3-二氫-3-甲基-10-(4-甲基-1-哌嗪基)-7-氧代-7H-吡啶并[1,2,3,-de-]-[1,4]苯并惡嗪-6-羧酸鹽酸鹽一水合物。,含量限度 本品為合成法制取，其含量采用具有較高準(zhǔn)確度與精密度的非水堿量法測(cè)定。含量限度定為：按干燥品計(jì)算，含C18H20FN3O4·HCl不得少于98.5%。 經(jīng)對(duì)三批樣品測(cè)定，含量均符合規(guī)定。,

29、2. 溶解度 經(jīng)試驗(yàn)，鹽酸左氧氟沙星對(duì)照品在水中易溶，在甲醇中略溶，在乙醇中微溶，在三氯甲烷或乙醚中不溶；在冰醋酸中微溶。經(jīng)對(duì)三批樣品試驗(yàn)，溶解度均符合規(guī)定。,【性狀】本品為類白色至淡黃色結(jié)晶性粉末；無臭，味苦。 本品在水中易溶，在甲醇中略溶，在乙醇中微溶，在三氯甲烷或乙醚中不溶；在冰醋酸中微溶。,1. 聚集狀態(tài)、顏色、臭、味和穩(wěn)定性 本品為類白色結(jié)晶性粉末；無臭，味苦；在空氣遇光顏色逐漸變黃

30、。故規(guī)定：本品為類白色至淡黃色結(jié)晶性粉末；無臭，味苦。,比旋度 取本品，精密稱定，加水制成每1ml中約含20mg的溶液，照旋光度測(cè)定法（《中國藥典》附錄ⅥE）測(cè)定，按干燥品計(jì)算，比旋度應(yīng)為-50°～55°。,3. 比旋度 經(jīng)測(cè)定，鹽酸左氧氟沙星對(duì)照品水溶液（20mg/ml）的比旋度為-55°，故規(guī)定本品的比旋度為-50°～55°（含右旋異構(gòu)體不超過5%）。經(jīng)對(duì)三批樣品測(cè)定，

31、比旋度均符合規(guī)定。,1. 丙二酸—醋酐反應(yīng) 本反應(yīng)為叔胺（哌嗪基）的特有反應(yīng)。叔胺在醋酐存在下與丙二酸共熱，顯紅棕色。經(jīng)對(duì)三批樣品試驗(yàn)，均顯正反應(yīng)。,【鑒別】（1）取本品約50mg，置干燥試管中，加丙二酸約30mg與醋酐0.5ml，在80～90℃水浴中加熱2～5min，顯紅棕色。 （2）本品顯有機(jī)氟化物的鑒別反應(yīng)《中國藥典》（附錄Ⅲ）。,2. 有機(jī)氟化物的鑒別 本品為含氟有機(jī)化合物，應(yīng)顯有機(jī)氟化物的特征反應(yīng)。

32、經(jīng)對(duì)三批樣品試驗(yàn)，均顯正反應(yīng)。,（3）取本品，加鹽酸溶液（9→1000）制成每1ml中約含5?g的溶液，照分光光度法（中國藥典1995年版二部附錄ⅣA）測(cè)定，在293nm的波長處有最大吸收。,3. 紫外一可見分光光度法鑒別 本品結(jié)構(gòu)中含并合芳環(huán)，具有特征吸收。在鹽酸溶液（9→1000）中，在293nm波長處有最大吸收。經(jīng)對(duì)三批樣品檢測(cè)，最大吸收波長均在293±1nm處。,（4）本品的紅外光吸收?qǐng)D譜應(yīng)與對(duì)照品的圖

33、譜一致。（5）本品的水溶液應(yīng)顯氯化物的鑒別反應(yīng)《中國藥典》(附錄Ⅲ),4. 紅外分光光度法鑒別 本品（溴化鉀片）紅外光吸收光譜應(yīng)與對(duì)照品的一致。經(jīng)三批樣品檢測(cè)，紅外光吸收光譜均與對(duì)照品的一致。,5. 氯化物反應(yīng) 本品為鹽酸鹽，水溶液應(yīng)顯氯化物的鑒別反應(yīng)。經(jīng)對(duì)三批樣品試驗(yàn)，均顯氯化物的鑒別反應(yīng)。,【檢查】溶液的顏色 取本品0.10g，加水10ml溶解后，照分光光度法（《中國藥典》附錄ⅣA），于450nm波長

34、處測(cè)定，吸光度不得過0.25。,1. 溶液的顏色 本品在空氣中遇光顏色逐漸變黃，故檢查溶液的顏色。采用分光光度法檢查，于450nm波長處測(cè)定，吸光度不得過0.25，經(jīng)對(duì)三批樣品試驗(yàn)，均符合規(guī)定。,溶液的澄清度 取本品0.10g，加水10ml溶解后，照澄清度檢查法（《中國藥典》附錄ⅨB）測(cè)定，溶液應(yīng)澄清。,2. 溶液的澄清度 本品為左氧氟沙星的鹽酸鹽，易溶于水。左氧氟沙星游離體及其相關(guān)物質(zhì)難溶于水，故檢查溶

35、液的澄清度。經(jīng)對(duì)三批樣品試驗(yàn)，均符合規(guī)定。,酸度 取本品0.10g，加水10ml溶解后，照pH測(cè)定法（《中國藥典》附錄ⅥH）測(cè)定，pH應(yīng)為3.5～5.0。,3. 酸度 本品為左氧氟沙星的鹽酸鹽，測(cè)定溶液酸度以控制過量的酸堿。經(jīng)測(cè)定，鹽酸左氧氟沙星對(duì)照品水溶液pH為4.5，故規(guī)定溶液pH應(yīng)為3.5～5.0。經(jīng)對(duì)三批樣品測(cè)定，均符合規(guī)定。,氟 取本品約45mg，精密稱定，照氟檢查法（《中國藥典》附錄ⅧE）測(cè)定，按干燥品計(jì)算

36、，含氟量應(yīng)為4.3％～4.8%。,4. 氟 本品為有機(jī)氟化物，理論含氟量為4.57％。檢查含氟量以控制氟代的完全性，規(guī)定含氟量為4.3%～4.8%。經(jīng)對(duì)三批樣品測(cè)定，均符合規(guī)定。,有關(guān)物質(zhì) 取本品，加甲醇制成每1ml中含5.0mg的溶液，作為供試品溶液；精密量取適量，加甲醇稀釋成每lml中含50?g的溶液作為對(duì)照溶液。照薄層色譜法（中國藥典1995年版二部附錄V B）試驗(yàn)，吸取上述兩種溶液各10?l，分別點(diǎn)于同一硅膠G薄

37、層板上，以三氯甲烷一甲醇一濃氨溶液(7.5∶4∶1.5)為展開劑，展開后，晾干，置紫外光燈（254nm）下檢視，供試品溶液如顯雜質(zhì)斑點(diǎn)，不得多于2個(gè)，與對(duì)照溶液的主斑點(diǎn)比較，不得更深。,5. 有關(guān)物質(zhì) 采用具有良好分離和檢出能力的TLC法檢查有關(guān)物質(zhì)。經(jīng)試驗(yàn)，在該色譜條件下鹽酸左氧氟沙星Rf值約為0.4，與有關(guān)物質(zhì)及分解產(chǎn)物均可獲得良好分離，最低檢出量為主成分的0.2%。參考合成工藝，規(guī)定有關(guān)物質(zhì)限量為：含量超過的雜質(zhì)

38、不得多于2個(gè)，且每個(gè)不得過主成分的1.0%。經(jīng)對(duì)三批樣品檢測(cè)，均符合規(guī)定。,干燥失重 取本品，在105℃干燥至恒重，減失重量不得過5.0%（《中國藥典》附錄ⅧL）。,6. 干燥失重 本品分子結(jié)構(gòu)中含1個(gè)結(jié)晶水，理論含水量4.33%。經(jīng)試驗(yàn)，在105℃干燥即可除去所有結(jié)晶水。為控制游離水量，規(guī)定在105℃干燥，減失重量不得過5.0%。經(jīng)對(duì)三批樣品檢測(cè)，均符合規(guī)定。,熾灼殘?jiān)?取本品1.0g，依法檢查（《中國藥典》

39、附錄ⅧN），遺留殘?jiān)坏眠^0.2%。,7. 熾灼殘?jiān)?依照常規(guī)檢查，在500～600℃熾灼至恒重，三批樣品的遺留殘?jiān)催^0.2%。故規(guī)定熾灼殘?jiān)坏眠^0.2%。,重金屬 取熾灼殘?jiān)?xiàng)下遺留的殘?jiān)?，依法檢查（《中國藥典》附錄ⅧH第二法），含重金屬不得過百萬分之二十。,8. 重金屬 取熾灼殘?jiān)?xiàng)下遺留殘?jiān)?，依法檢查。三批樣品含重金屬均未過20×10-6。故規(guī)定含重金屬不得過20×

40、10-6。,2. 介質(zhì)及指示劑的選擇 （1）介質(zhì)的選擇 本品在冰醋酸中微溶。經(jīng)試驗(yàn)，本品0.3g可溶于50ml溫?zé)岬谋姿嶂?；因本品為鹽酸鹽，故加入醋酸汞試液。 （2）指示劑的選擇 經(jīng)由電位法試驗(yàn)，以結(jié)晶紫為指示劑時(shí)，有時(shí)終點(diǎn)顏色不易準(zhǔn)確判斷，故采用電位法指示終點(diǎn)。,3. 方法驗(yàn)證 經(jīng)試驗(yàn)，本法的效能指標(biāo)如下： （1）方法準(zhǔn)確度與精密度 方法回收率為99.9％，RSD為0.17％(n=6)。 （2）

41、方法專屬性與適用性 有關(guān)物質(zhì)對(duì)測(cè)定有干擾，可通過有關(guān)物質(zhì)檢查控制。,【含量測(cè)定】 取本品約0.3g，精密稱定，加冰醋酸50ml，溫?zé)崾谷芙猓爬?，加醋?ml與醋酸汞試液5ml，照電位滴定法（《中國藥典》附錄ⅦA），用高氯酸滴定液（0.1mol/L）滴定，并將滴定的結(jié)果用空白試驗(yàn)校正，每1ml的高氯酸滴定液（0.1mol/L）相當(dāng)于39.78mg的C18H20FN3O4·HCl。,（八）含量測(cè)定1. 方法依據(jù)

42、 依據(jù)新藥審批辦法要求，原料藥含量測(cè)定首選容量法。因本品結(jié)構(gòu)中含有哌嗪基，在冰醋酸中顯示較強(qiáng)的堿性，可與高氯酸定量反應(yīng)。故采用具有高準(zhǔn)確度與精密度的非水溶液滴定法測(cè)定。,4. 樣品測(cè)定 經(jīng)對(duì)三批樣品測(cè)定，本品按干燥品計(jì)算，含鹽酸左氧氟沙星（C18H20FN3O4·HCl ）均不低于98.5%。,（3）滴定度根據(jù)分子量計(jì)算，滴定度為每1ml的高氯酸滴定液（0.1mol/L）相當(dāng)于39.78mg的鹽酸左氧氟沙星無

43、水物（C18H20FN3O4·HCl ）,【類別】抗菌藥 【劑量】口服一次112～224mg一日2次或遵醫(yī)囑。 【注意】對(duì)喹諾酮類藥物有過敏史禁用，孕婦，哺乳者婦女及兒童不宜用，腎功能損害慎用。,【貯藏】遮光，密閉保存。 【制劑】鹽酸左氧氟沙星片。 【使用期限】暫定二年。,（一）名稱 本品英文名稱為Levofloxacine Hydrochloride（INN）。根據(jù)新藥命

44、名原則，采用意譯法中文名稱確定為：鹽酸左氧氟沙星(Yansuan Zuoyangfushaxing)。,起草說明,（二）化學(xué)名稱 依據(jù)《有機(jī)化學(xué)命名原則（1984）》，本品化學(xué)名稱為：本品為（S）-（-）-9-氟-2，3-二氫-3-甲基-10-(4-甲基-1-哌嗪基)-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3，-de-]-[1，4]苯并惡嗪-6-羧酸鹽酸鹽一水合物。,（三）分子量 根據(jù)原子量表（12C=12.00）計(jì)算，本品

45、C18H20FN3O4·HCl·H2O分子量為：415.85。,（四）含量限度 本品為合成法制取，其含量采用具有較高準(zhǔn)確度與精密度的非水堿量法測(cè)定。含量限度定為：按干燥品計(jì)算，含C18H20FN3O4·HCl不得少于98.5%。 經(jīng)對(duì)三批樣品測(cè)定，含量均符合規(guī)定。,（五）性狀1. 聚集狀態(tài)、顏色、臭、味和穩(wěn)定性 本品為類白色結(jié)晶性粉末；無臭，味苦；在空氣遇光顏色逐漸

46、變黃。故規(guī)定：本品為類白色至淡黃色結(jié)晶性粉末；無臭，味苦。,2. 溶解度 經(jīng)試驗(yàn)，鹽酸左氧氟沙星對(duì)照品在水中易溶，在甲醇中略溶，在乙醇中微溶，在三氯甲烷或乙醚中不溶；在冰醋酸中微溶。經(jīng)對(duì)三批樣品試驗(yàn)，溶解度均符合規(guī)定。,3. 比旋度 經(jīng)測(cè)定，鹽酸左氧氟沙星對(duì)照品水溶液（20mg/ml）的比旋度為-55°，故規(guī)定本品的比旋度為-50°～55°（含右旋異構(gòu)體不超過5%）。經(jīng)對(duì)三批樣品測(cè)定

47、，比旋度均符合規(guī)定。,（六）鑒別 1. 丙二酸—醋酐反應(yīng) 本反應(yīng)為叔胺（哌嗪基）的特有反應(yīng)。叔胺在醋酐存在下與丙二酸共熱，顯紅棕色。經(jīng)對(duì)三批樣品試驗(yàn)，均顯正反應(yīng)。,2. 有機(jī)氟化物的鑒別 本品為含氟有機(jī)化合物，應(yīng)顯有機(jī)氟化物的特征反應(yīng)。經(jīng)對(duì)三批樣品試驗(yàn)，均顯正反應(yīng)。,3. 紫外一可見分光光度法鑒別 本品結(jié)構(gòu)中含并合芳環(huán)，具有特征吸收。在鹽酸溶液（9→1000）中，在293nm波長處有最大吸收。

48、經(jīng)對(duì)三批樣品檢測(cè)，最大吸收波長均在293±1nm處。,4. 紅外分光光度法鑒別 本品（溴化鉀片）紅外光吸收光譜應(yīng)與對(duì)照品的一致。經(jīng)三批樣品檢測(cè)，紅外光吸收光譜均與對(duì)照品的一致。,5. 氯化物反應(yīng) 本品為鹽酸鹽，水溶液應(yīng)顯氯化物的鑒別反應(yīng)。經(jīng)對(duì)三批樣品試驗(yàn)，均顯氯化物的鑒別反應(yīng)。,（七）檢查 1. 溶液的顏色 本品在空氣中遇光顏色逐漸變黃，故檢查溶液的顏色。采用分光光度法檢查，于45

49、0nm波長處測(cè)定，吸光度不得過0.25，經(jīng)對(duì)三批樣品試驗(yàn)，均符合規(guī)定。,2. 溶液的澄清度 本品為左氧氟沙星的鹽酸鹽，易溶于水。左氧氟沙星游離體及其相關(guān)物質(zhì)難溶于水，故檢查溶液的澄清度。經(jīng)對(duì)三批樣品試驗(yàn)，均符合規(guī)定。,3. 酸度 本品為左氧氟沙星的鹽酸鹽，測(cè)定溶液酸度以控制過量的酸堿。經(jīng)測(cè)定，鹽酸左氧氟沙星對(duì)照品水溶液pH為4.5，故規(guī)定溶液pH應(yīng)為3.5～5.0。經(jīng)對(duì)三批樣品測(cè)定，均符合規(guī)定。,4. 氟

50、 本品為有機(jī)氟化物，理論含氟量為4.57％。檢查含氟量以控制氟代的完全性，規(guī)定含氟量為4.3%～4.8%。經(jīng)對(duì)三批樣品測(cè)定，均符合規(guī)定。,5. 有關(guān)物質(zhì) 采用具有良好分離和檢出能力的TLC法檢查有關(guān)物質(zhì)。經(jīng)試驗(yàn)，在該色譜條件下鹽酸左氧氟沙星Rf值約為0.4，與有關(guān)物質(zhì)及分解產(chǎn)物均可獲得良好分離，最低檢出量為主成分的0.2%。參考合成工藝，規(guī)定有關(guān)物質(zhì)限量為：含量超過的雜質(zhì)不得多于2個(gè)，且每個(gè)不得過主成分的1.

51、0%。經(jīng)對(duì)三批樣品檢測(cè)，均符合規(guī)定。,6. 干燥失重 本品分子結(jié)構(gòu)中含1個(gè)結(jié)晶水，理論含水量4.33%。經(jīng)試驗(yàn)，在105℃干燥即可除去所有結(jié)晶水。為控制游離水量，規(guī)定在105℃干燥，減失重量不得過5.0%％。經(jīng)對(duì)三批樣品檢測(cè)，均符合規(guī)定。,7. 熾灼殘?jiān)?依照常規(guī)檢查，在500～600℃熾灼至恒重，三批樣品的遺留殘?jiān)催^0.2%。故規(guī)定熾灼殘?jiān)坏眠^0.2%。,8. 重金屬 取熾灼殘?jiān)?xiàng)下遺

52、留殘?jiān)?，依法檢查。三批樣品含重金屬均未過20×10-6。故規(guī)定含重金屬不得過20×10-6。,（八）含量測(cè)定1. 方法依據(jù) 依據(jù)新藥審批辦法要求，原料藥含量測(cè)定首選容量法。因本品結(jié)構(gòu)中含有哌嗪基，在冰醋酸中顯示較強(qiáng)的堿性，可與高氯酸定量反應(yīng)。故采用具有高準(zhǔn)確度與精密度的非水溶液滴定法測(cè)定。,2. 介質(zhì)及指示劑的選擇 （1）介質(zhì)的選擇 本品在冰醋酸中微溶。經(jīng)試驗(yàn)，本品0.3g可溶于50ml

53、溫?zé)岬谋姿嶂?；因本品為鹽酸鹽，故加入醋酸汞試液。 （2）指示劑的選擇 經(jīng)由電位法試驗(yàn)，以結(jié)晶紫為指示劑時(shí)，有時(shí)終點(diǎn)顏色不易準(zhǔn)確判斷，故采用電位法指示終點(diǎn)。,（3）滴定度根據(jù)分子量計(jì)算，滴定度為每1ml的高氯酸滴定液（0.1mol/L）相當(dāng)于39.78mg的鹽酸左氧氟沙星無水物（C18H20FN3O4·HCl ）,3. 方法驗(yàn)證 經(jīng)試驗(yàn)，本法的效能指標(biāo)如下： （1）方法準(zhǔn)確度與精密度 方法回收率為99.9

54、％，RSD為0.17％(n=6)。 （2）方法專屬性與適用性 有關(guān)物質(zhì)對(duì)測(cè)定有干擾，可通過有關(guān)物質(zhì)檢查控制。,4. 樣品測(cè)定 經(jīng)對(duì)三批樣品測(cè)定，本品按干燥品計(jì)算，含鹽酸左氧氟沙星（C18H20FN3O4·HCl ）均不低于98.5%。,第四節(jié) 中藥藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)起草說明,一、中藥制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制訂的前提,1. 處方組成固定,2. 原料穩(wěn)定,3. 工藝穩(wěn)定,二、中藥制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的主要內(nèi)容,(一)名稱,(二)處