細(xì)胞叛逆者-科學(xué)網(wǎng)—博客

1、預(yù)防癌癥，早早做起,一篇癌癥科普PPT，有一些專有詞匯，但只有很少幾個(gè)陌生詞，請(qǐng)靜下心閱讀,2007年中國(guó)衛(wèi)生事業(yè)發(fā)展情況統(tǒng)計(jì)公報(bào)：2006年城市居民死亡率前五位依次為惡性腫瘤、腦血管病、心臟病、呼吸系病、損傷和中毒，農(nóng)村居民依次為惡性腫瘤、腦血管病、呼吸系病、心臟病、損傷和中毒,細(xì)胞叛逆者,牛廣鋒 制作,現(xiàn) 狀,目前中國(guó)內(nèi)地每死亡五人中即有一個(gè)是癌癥；而在六十五歲人口以下人口中，每死亡四人中即有一個(gè)人是癌癥癌癥死亡約占中國(guó)

2、城鄉(xiāng)居民總死亡構(gòu)成的四分之一，內(nèi)地癌癥死亡率二十年上升了百分之二十九,現(xiàn) 狀,人類在癌癥面前不堪一擊在今天的美國(guó)，約有40％的人在一生中的某個(gè)時(shí)候會(huì)患上癌癥，其中一半可以治愈，另一半則終將不治身亡。在20世紀(jì)90年代中期，僅在美國(guó)一地，每年就有50萬條性命喪于癌癥之手。從某種意義上說，這個(gè)數(shù)字高得駭人。死因第一位為惡性腫瘤(城市地區(qū)居民)據(jù)我國(guó)2000年衛(wèi)生事業(yè)發(fā)展情況統(tǒng)計(jì)。其次為腦血管病、心臟病。 三分之一的癌癥死因可歸咎于

3、煙草制品尤其是香煙的消費(fèi)。十分之一的死因是結(jié)腸直腸癌，主要由不良膳食結(jié)構(gòu)尤其是大量攝入肉類和動(dòng)物脂肪引起。,目錄,癌癥的認(rèn)識(shí)過程和宏觀推演害群之馬：基因、細(xì)胞及癌的性質(zhì) 癌癥起源的線索：外部世界如何影響細(xì)胞內(nèi)部 蛛絲馬跡：搜尋原癌基因 一失足成千古恨：人類腫瘤中發(fā)現(xiàn)癌基因 章回體小說：腫瘤的多步發(fā)育 火上澆油：非誘變因素的致癌物 剎車勢(shì)：發(fā)現(xiàn)腫瘤抑制基因 結(jié)腸——癌癥發(fā)育的一個(gè)研究對(duì)象 基于基因和蛋白質(zhì)的研究做微觀

4、分析遺傳文本的衛(wèi)士： DNA修復(fù)及其故障 細(xì)胞中的信號(hào)蛋白質(zhì)：生長(zhǎng)控制設(shè)施 大廈將傾：顛覆正常生長(zhǎng)控制 永生：死生有命，脫逃有術(shù) 助人自殺：凋亡和死亡程序 沒有指針的鐘：細(xì)胞周期鐘 前路多艱：腫瘤的發(fā)育 否極泰來：運(yùn)用癌癥起源的知識(shí)，發(fā)展新療法,害群之馬：基因、細(xì)胞及癌的性質(zhì),從表面上看幾乎肆虐橫行在人體的每一個(gè)部位，迅速出現(xiàn)一大批集體倒戈的細(xì)胞生命之花迅速凋謝腫瘤與普通疾病不同，它們并非外敵，而是來自內(nèi)部腫瘤

5、是自身細(xì)胞的背叛，害群之馬所有腫瘤細(xì)胞擁有同一個(gè)祖先,腫瘤來自內(nèi)部的敵人,害群之馬：基因、細(xì)胞及癌的性質(zhì)—— 論述的焦點(diǎn),人類對(duì)腫瘤的基本認(rèn)識(shí)經(jīng)歷了漫長(zhǎng)歷史透過認(rèn)識(shí)歷程，增加了我們對(duì)腫瘤的基本認(rèn)識(shí)腫瘤與普通細(xì)胞最大的不同它不停止生長(zhǎng)和分裂腫瘤為什么能夠快快裂變，無限擴(kuò)？腫瘤如何實(shí)現(xiàn)這一步？?jī)?nèi)部機(jī)制是關(guān)注的焦點(diǎn),害群之馬：基因、細(xì)胞及癌的性質(zhì),人體自身的活動(dòng)機(jī)制由下自上的自組織人體是一個(gè)受精卵發(fā)育而成經(jīng)過差別化過程

6、肌肉、皮膚、胃、腦神經(jīng)等等。細(xì)胞攜帶有整個(gè)藍(lán)圖含有的信息量大大超出了它可能利用的數(shù)量所有細(xì)胞具有完全相同的藍(lán)圖 DNA——受精卵 堿基序列 它們的外表、行為大不相同,基本知識(shí),外部世界如何影響細(xì)胞內(nèi)部,癌癥的發(fā)生與患者的特殊經(jīng)歷或者生活方式有關(guān)。 倫敦醫(yī)生珀西瓦爾·波特在1775年描述了早年曾干過掃煙囪活計(jì)的男人易患上陰囊癌德國(guó)東部的瀝青鈾礦上，礦工們患肺癌死亡，而該病在大量社會(huì)人口中都極為少見 20世紀(jì)初

7、，那些與新發(fā)現(xiàn)的X線打交道的人被發(fā)現(xiàn)易患皮膚癌和白血病 影響人體的外部因素生活方式、飲食習(xí)慣或者環(huán)境——在癌癥的發(fā)病中扮演著重要角色。20世紀(jì)的第一個(gè)10年，日本首次人工誘導(dǎo)腫瘤獲得成功。山際克三郎在兔子的耳朵上反復(fù)涂抹煤焦油。好多個(gè)月后，兔耳上生了皮膚癌,第一次人工誘導(dǎo)出腫瘤,外部世界如何影響細(xì)胞內(nèi)部,可是，對(duì)于這些或者其他化學(xué)物質(zhì)是如何誘發(fā)癌癥這個(gè)根本問題，進(jìn)展收效甚微。 致癌物質(zhì)（即引起癌癥的因素）是誘變因素（引起突變的因

8、素） 證實(shí)誘變因素是致癌物質(zhì)20世紀(jì)30年代，人們已經(jīng)知道很多化學(xué)物質(zhì)應(yīng)用于實(shí)驗(yàn)動(dòng)物身上，有致癌作用不同的化學(xué)物對(duì)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物產(chǎn)生的致癌作用有很大差異 致癌作用最強(qiáng)的化學(xué)物之一是黃曲霉毒素。它是花生和谷物因貯存不當(dāng)發(fā)霉后產(chǎn)生的許多致癌物經(jīng)由損壞DNA這一途徑， 能夠制造出突變基因很多致癌物質(zhì)直接作用于DNA分子，尤其是雙螺旋兩條鏈中的堿基。通過改變堿基結(jié)構(gòu)，它們直接影響DNA的信息內(nèi)容，這恰好就是誘變因素的意圖下一個(gè)問題？如果

9、說致癌物是通過改變基因來引發(fā)癌癥，那么，癌細(xì)胞必定攜有突變基因。,尋找這些突變基因,蛛絲馬跡：搜尋原癌基因,兩派之爭(zhēng)——內(nèi)生和傳染癌癥系由化學(xué)和物理因素?fù)p害人體組織內(nèi)部的細(xì)胞基因引起的。 傳染因素才是致癌根源，癌癥是一種傳染病，經(jīng)由病毒傳播。腫瘤病毒顆粒接管細(xì)胞，開始篡改宿主的生長(zhǎng)控制機(jī)制，驅(qū)使細(xì)胞以及后代細(xì)胞不懈擴(kuò)張。盡管病毒顆粒要比受感染的細(xì)胞小好幾千倍，它卻能篡奪細(xì)胞的控制權(quán)，操縱細(xì)胞的行為。一個(gè)傳染性的腫瘤病毒顆粒，通過驅(qū)

10、使細(xì)胞無窮生長(zhǎng)、分裂，使得細(xì)胞增生形成腫瘤。,病毒的確誘發(fā)某些癌癥，這是后話,蛛絲馬跡：搜尋原癌基因,派別之爭(zhēng)雙方都承認(rèn)，在細(xì)胞內(nèi)部運(yùn)作著一個(gè)基因小群體，它們使得細(xì)胞及其后代失控生長(zhǎng) 一種調(diào)和的設(shè)想癌基因?qū)τ诎┌Y的發(fā)生的確至關(guān)重要，但引起癌癥的癌基因或許并非由侵入細(xì)胞的病毒帶來，損害正常細(xì)胞基因的化學(xué)致癌物可能起了作用，一旦發(fā)生基因突變，細(xì)胞基因就變成了強(qiáng)有力的癌基因，就像傳染性腫瘤病毒帶入細(xì)胞的癌基因那樣行事。研究人員找到了

11、細(xì)胞癌基因。這類基因的發(fā)現(xiàn)在癌癥研究領(lǐng)域引發(fā)了一場(chǎng)聲勢(shì)浩大的革命，而且一直持續(xù)到現(xiàn)在。,蛛絲馬跡：搜尋原癌基因,謎底來自勞斯肉瘤病毒，它常被稱作RSV 1966年，已屆耄年的勞斯，因?yàn)樗诎雮€(gè)多世紀(jì)前的研究工作，獲得了諾貝爾醫(yī)學(xué)和生理學(xué)獎(jiǎng)。癌基因——src 當(dāng)src通過一個(gè)傳染性的RSV顆粒進(jìn)入細(xì)胞后，驅(qū)使細(xì)胞以及后代細(xì)胞不息不懈地生長(zhǎng)研究者發(fā)現(xiàn)，所有鳥類的基因組中都至少有一個(gè)正常的src基因。 在包括人類的所有脊椎動(dòng)物的基因

12、組內(nèi)，也發(fā)現(xiàn)了src基因。 以后幾年間，在包括果蠅在內(nèi)的遠(yuǎn)緣動(dòng)物身上，又發(fā)現(xiàn)了正常src 基因的一個(gè)變體。 src無處不在 正常情況下，它在所有動(dòng)物的細(xì)胞內(nèi)，起著某種特殊功能的模板作用。 它擁有在適當(dāng)環(huán)境下?lián)u身一變?yōu)榘┗虻臐摿Α?基因組中都至少隱藏著一個(gè)潛在的致癌因子。 似乎每一個(gè)細(xì)胞在其正常基因組內(nèi)，都埋藏著邪惡的根芽——一個(gè)原本用于正常生息的基因。,想起辯證法,一失足成千古恨：人類腫瘤中發(fā)現(xiàn)癌基因,驚人的相似在198

13、2年，使用基因克隆新技術(shù)，人們已經(jīng)能夠分離某些人類腫瘤癌基因。研究者把從膀胱癌中分離出的一個(gè)癌基因同逆轉(zhuǎn)錄酶病毒研究人員早先克隆的一大批原癌基因相比較。比較之下，反映出驚人的聯(lián)系：人類膀胱癌基因?qū)嶋H上和逆轉(zhuǎn)錄酶病毒研究人員發(fā)現(xiàn)的ras癌基因分毫不差。結(jié)論：所有脊椎動(dòng)物的細(xì)胞似乎都攜帶著一套共同的原癌基因。這些基因可以被逆轉(zhuǎn)錄酶病毒或者非病毒誘變因子變成有效的致癌基因。 “dear”（親愛的）一詞被意外誤印為“dead”（致命的，死亡

14、的），書中的一整個(gè)章節(jié)將完全改變意義。 每個(gè)原癌基因都是遵照自己獨(dú)特的突變機(jī)制變成癌基因的。,腫瘤的多步發(fā)育,腫瘤起源的故事很容易想得簡(jiǎn)單一個(gè)化學(xué)誘變因子侵入細(xì)胞，襲擊某個(gè)關(guān)鍵的原癌基因，把它變成一個(gè)癌基因細(xì)胞響應(yīng)癌基因的指示，開始了肆無忌憚的擴(kuò)張之旅最初發(fā)生突變的那個(gè)細(xì)胞的所有后裔都擁有了癌基因的副本，在癌基因的驅(qū)動(dòng)下開始不眠不休的生長(zhǎng)、裂變進(jìn)程冬去春來，年復(fù)一年，終于，幾十億個(gè)細(xì)胞聚集在一起形成了致命的腫瘤。,太理想了,腫

15、瘤的多步發(fā)育,事實(shí)上，癌癥是一連串事件的結(jié)果 70歲組人群結(jié)腸癌的發(fā)病率千倍于10歲組。其他大多數(shù)成年人癌癥的發(fā)病率也隨年齡增長(zhǎng)急聚上升 大多數(shù)癌癥的形成似乎需要四到六個(gè)這種前因事件。單個(gè)事件發(fā)生的概率本身已很低，似乎需要很多年時(shí)間。只有當(dāng)過程中的所有步驟都已經(jīng)完成，才會(huì)累積成醫(yī)學(xué)上可察知的癌變。癌癥形成的理論可以重新表述為：導(dǎo)致人類腫瘤的稀有事件序列，由一系列的突變組成，它們漸進(jìn)改變一個(gè)細(xì)胞的遺傳面貌，將它一步步地推向失控生

16、長(zhǎng)。,,,,,,,,火上澆油：非誘變因素的致癌物,腫瘤發(fā)育和物種進(jìn)化表現(xiàn)出驚人的相似。在人類組織內(nèi)部，似乎也凸顯出這么一個(gè)類似進(jìn)程。此刻，競(jìng)爭(zhēng)的生物形式是個(gè)體細(xì)胞。一次突變襲擊一個(gè)生長(zhǎng)控制基因，將它變成一個(gè)對(duì)癌細(xì)胞的進(jìn)化有益的變體，這種概率實(shí)在太小——在100萬次細(xì)胞分裂中不到1次。 而且，形成腫瘤需要的突變數(shù)似乎很多——6個(gè)甚至更多。 在每一個(gè)關(guān)鍵性突變之后，新突變的那個(gè)細(xì)胞的后代必須繁殖到百萬數(shù)之巨甚至更多細(xì)胞群的這一

17、段繁殖過程也許要?dú)v時(shí)幾年到10年，這就說明了為什么在腫瘤形成過程中各步驟之間存在很長(zhǎng)的間歇。,今天的癌癥是幾十年間的錯(cuò)誤防癌要早早做起,火上澆油：非誘變因素的致癌物,有效因子——化學(xué)和物理誘變劑——隨機(jī)襲擊細(xì)胞基因組 在非煙民身上要幾百年時(shí)間才能完成的肺癌或膀胱癌的發(fā)育過程，在癮君子身上只需短短幾十年。 人體細(xì)胞自身分裂反復(fù)接觸高濃度的酒精會(huì)殺滅大多數(shù)口腔和咽喉內(nèi)壁細(xì)胞。組織內(nèi)部毗鄰這些已故細(xì)胞的幸存者得到指令，進(jìn)行生長(zhǎng)和分

18、裂來填補(bǔ)空缺。 生長(zhǎng)和分裂的周而復(fù)始，使這些細(xì)胞的DNA產(chǎn)生突變。 雌激素——乳腺癌的根源，歸咎到上皮細(xì)胞在雌激素驅(qū)動(dòng)下的階段性反復(fù)增殖。 結(jié)論：誘變因子的確有致癌作用，但是其他因素通過促進(jìn)細(xì)胞增殖也有致癌作用。,剎車勢(shì)：發(fā)現(xiàn)腫瘤抑制基因,癌癥的發(fā)育是連續(xù)激活一組癌基因的想法并不成立 有些腫瘤擁有CC癌基因，另一些是myc或erb，但同時(shí)具備兩個(gè)癌基因的，極為罕見 唯一假設(shè)：癌細(xì)胞真的擁有六個(gè)甚至更多的突變基因，但大部分和癌

19、基因沒有瓜葛。存在的這些基因在人類腫瘤的形成中發(fā)揮著同樣舉足輕重的作用 把癌基因當(dāng)作致癌基因的全部，犯了方向性錯(cuò)誤 到20世紀(jì)80年代中期，在人類腫瘤DNA中找到了和癌基因迥異的突變基因新來者被稱作“腫瘤抑制基因”正常細(xì)胞的基因似乎在使細(xì)胞放慢生長(zhǎng)的腳步。事實(shí)上，它們就好比剎車，使細(xì)胞能夠抵御瘋長(zhǎng)的傾向,剎車勢(shì)：發(fā)現(xiàn)腫瘤抑制基因,原癌基因宛如汽車的油門踏板，它的突變癌基因形式好比將油門一踩到底，相反，腫瘤抑制基因的功能就像剎車

20、。當(dāng)正常細(xì)胞發(fā)育成癌細(xì)胞時(shí)，它們可能拋棄或者失活腫瘤抑制基因，導(dǎo)致剎車機(jī)制的缺陷。腫瘤抑制基因的發(fā)現(xiàn)確實(shí)開啟了癌癥研究的另一扇大門——癌癥的遺傳性。 雙保險(xiǎn) 幾乎所有的人體細(xì)胞都擁有兩份基因副本，它們分別來自父母雙方的基因。兩份基因副本給細(xì)胞提供了雙保險(xiǎn)。萬一細(xì)胞意外失去了一個(gè)腫瘤抑制基因，另一份副本中的腫瘤抑制基因可以是絕好的替補(bǔ)隊(duì)員。不過由于復(fù)雜的遺傳機(jī)制，每代細(xì)胞同時(shí)丟失兩份基因副本的概率大約為十億分之一,剎車勢(shì)：發(fā)

21、現(xiàn)腫瘤抑制基因,散發(fā)性視網(wǎng)膜神經(jīng)膠質(zhì)瘤家族性病例，因其特殊，成為研究對(duì)像 克努森認(rèn)為一個(gè)視網(wǎng)膜細(xì)胞必須經(jīng)過兩次基因突變才能發(fā)展為視網(wǎng)膜神經(jīng)膠質(zhì)瘤兩個(gè)靶基因是坐落在人體第13對(duì)染色體上的一個(gè)基因的兩份副本，它們因?yàn)榕c視網(wǎng)膜神經(jīng)膠質(zhì)瘤的相關(guān)性而被稱作Rb基因。每次突變敲掉其中的一份Rb基因副本。當(dāng)只有一份基因副本失活時(shí)，該視網(wǎng)膜細(xì)胞仍可憑借幸免于難的另一份基因繼續(xù)完全正常地生長(zhǎng)。然而如果喪失了兩份Rb基因，控制細(xì)胞繁殖的機(jī)制就會(huì)被破壞

22、殆盡——細(xì)胞失去了它的剎車。 同化對(duì)方在消除第二份腫瘤抑制基因時(shí)，腫瘤細(xì)胞通常走了一條捷徑。由于人類染色體對(duì)中的兩個(gè)伙伴（例如第13對(duì)染色體中，每一個(gè)都有一份Rb基因副本）總是肩并肩站在平行隊(duì)列之中， 彼此打量、比較各自的DNA序列，然后交換遺傳信息。一個(gè)常見后果是，一個(gè)染色體中的某個(gè)基因序列替代了對(duì)方的對(duì)應(yīng)序列。,剎車勢(shì)：發(fā)現(xiàn)腫瘤抑制基因,“喪失雜合性”，1000之一的機(jī)會(huì)細(xì)胞內(nèi)部遺傳多樣性的喪失常被稱作“喪失雜合性”?；虻?/p>

23、兩份副本以同一面目示人——它們同化了。 1000次細(xì)胞分裂中就有1次會(huì)發(fā)生這個(gè)或那個(gè)基因同化的情況。 基因克隆者們發(fā)動(dòng)的大搜捕已經(jīng)網(wǎng)羅到了一打以上的腫瘤抑制基因。幾乎所有的結(jié)腸癌在其發(fā)育過程中， A戶基因附近的染色體區(qū)域都被同化了。神經(jīng)纖維瘤的誕生過程中，NF－l基因臨近區(qū)域喪失了多樣性。某些兒童腎癌中WT－l附近的染色體區(qū)域可見同樣命運(yùn)， 而成年人患此病癥時(shí)則有VHL區(qū)域同化。多種腫瘤發(fā)育中可見p16基因喪失雜合性。艱難地尋找“

24、喪失雜合性”提供了腫瘤抑制基因標(biāo)識(shí)首先尋找腫瘤細(xì)胞的喪失雜合性區(qū)域（染色體中）狩獵隊(duì)還要梳理幾百萬個(gè)DNA堿基才能找出一個(gè)目標(biāo)腫瘤抑制基因,結(jié)腸：癌癥發(fā)育的一個(gè)研究對(duì)象,人類的腸道是孽生癌癥的沃土病例多在美國(guó)，其他許多器官腫瘤的發(fā)病率每年只有幾百或幾千例。而結(jié)腸癌的病例卻非常豐富——每年的新增病例超過10萬人。 細(xì)胞更新快構(gòu)成正常結(jié)腸上皮的細(xì)胞——即大腸壁的細(xì)胞層——更替通常很快。上皮細(xì)胞形成、成熟、然后脫落在結(jié)腸腔內(nèi)，這一

25、典型過程從頭到尾只有兩三天時(shí)間。腸道內(nèi)壁不斷地從火線上撤下短期工作的細(xì)胞，換上新隊(duì)員。這樣可以避免有缺陷的受損細(xì)胞積累過多，其中包括了生長(zhǎng)控制基因已經(jīng)發(fā)生突變的細(xì)胞。 結(jié)腸癌的發(fā)育經(jīng)過一系列步驟正常細(xì)胞和組織經(jīng)過漸進(jìn)的畸變，由完全正常開始，以高度癌變終結(jié)。,結(jié)腸：癌癥發(fā)育的一個(gè)研究對(duì)象,息肉第5對(duì)染色體上的兩份MC腫瘤抑制基因副本在息肉尚屬早期、輕微異常生長(zhǎng)階段時(shí)，已經(jīng)在細(xì)胞中發(fā)生了突變。隨著息肉不斷增生，細(xì)胞DNA中又出現(xiàn)了另外

26、一個(gè)突變基因——ras癌基因。息肉再進(jìn)一步，喪失一種沃金斯坦稱作DCC的腫瘤抑制基因之后，細(xì)胞就站在了懸崖邊上。最終，結(jié)腸癌細(xì)胞在這三種基因突變形式之外，還擁有第53腫瘤抑制基因的變體。 結(jié)果證明癌癥的發(fā)育是一個(gè)多步的復(fù)雜進(jìn)程。它強(qiáng)化了腫瘤發(fā)育采取達(dá)爾文式進(jìn)程的觀點(diǎn)，即突變體不斷經(jīng)受選擇，循環(huán)往復(fù)，形成腫瘤。 癌基因高度活化的同時(shí)，腫瘤抑制基因失活。拿汽車來打個(gè)比方：癌細(xì)胞的生長(zhǎng)得益于將油門一踩到底，同時(shí)剎車還失靈了。發(fā)現(xiàn)

27、了腫瘤抑制基因多種多樣導(dǎo)致形成乳腺癌和結(jié)腸癌的癌基因和腫瘤抑制基因存在很大不同。,遺傳文本的衛(wèi)士：DNA修復(fù)及其故障,DNA質(zhì)檢員某些基因扮演的重要角色，在其正常階段，并非主管細(xì)胞繁殖，而是質(zhì)檢它們或直接或間接地保證細(xì)胞DNA的統(tǒng)一性 如果它們未能克盡職守，將導(dǎo)致細(xì)胞基因組中累積大量的突變基因，尤其包括前面所講的生長(zhǎng)控制基因 當(dāng)車壞了，我們?nèi)バ蘩?；?dāng)DNA壞了，也需要修補(bǔ)。,遺傳文本的衛(wèi)士：DNA修復(fù)及其故障,DNA很容易被引

28、誘，出錯(cuò)絕大多數(shù)飲食中的誘變因子屬于食物中的天然成分，而非人為的污染。埃姆斯（Ames）記載了從煮過的咖啡到芹菜莖以及豆芽等幾十種天然食品，它們都富含強(qiáng)力的天然誘變物質(zhì)。 細(xì)胞每日正常能量代謝釋放出幾百萬活性分子副產(chǎn)品。其中許多是氧化劑和“自由基”，自由基中包含著高活性的不成對(duì)電子。與外部誘變因素一樣， 這些內(nèi)部的分子也能以化學(xué)方法改變細(xì)胞及DNA中的分子結(jié)構(gòu)。DNA的信息內(nèi)容再次受到篡改的威脅。相反的力量保護(hù)分子中有維生素

29、C這樣的天然抗氧化劑。 有些人體內(nèi)的解毒酶維持在很高水平,遺傳文本的衛(wèi)士：DNA修復(fù)及其故障,DNA復(fù)制——千分之一的錯(cuò)誤在DNA聚合酶——為DNA復(fù)制服務(wù)的酶——復(fù)制出一段DNA后，由于聚合酶的操作失誤，此刻DNA新鏈中每1000個(gè)堿基就有1個(gè)是錯(cuò)誤的。 編輯機(jī)制細(xì)胞內(nèi)部有一套復(fù)制編輯機(jī)制，用它在DNA中查找復(fù)制錯(cuò)的堿基并將它們逐出雙螺旋體?！癉NA修復(fù)”細(xì)胞內(nèi)還有一套類似的機(jī)制， 專門負(fù)責(zé)查找并切除遭化學(xué)誘變劑攻擊及篡改

30、的DNA堿基。這些復(fù)原遺傳文本的過程稱作“DNA修復(fù)”。高空走鋼絲基因組的穩(wěn)定好比一場(chǎng)戰(zhàn)戰(zhàn)兢兢的高空走鋼絲表演，是高度警惕的修復(fù)機(jī)制和遺傳混亂永無休止的持久戰(zhàn)。,遺傳文本的衛(wèi)士：DNA修復(fù)及其故障,突變的累積至少受到三方面因素的影響：外來的或內(nèi)部誘變物對(duì)DNA的損害，有一部分酶負(fù)責(zé)中和外來誘變劑，如吸煙導(dǎo)入人體的物質(zhì)。 DNA復(fù)制中的錯(cuò)誤，彌補(bǔ)誘變物質(zhì)或復(fù)制錯(cuò)誤帶來的破壞的DNA修復(fù)機(jī)制自身存在的缺陷 幾種家族性癌癥是由D

31、NA修復(fù)的遺傳缺陷引起的。在各種DNA修復(fù)酶中， 有一些專司識(shí)別紫外線（UV）造成的損害。太陽或者褐膚燈產(chǎn)生的紫外線是一種短波輻射，它襲擊DNA分子，使DNA鏈上的相鄰堿基融合成怪異的雙堿基復(fù)合體，給皮膚細(xì)胞造成明顯損害。 我們還沒有搞清DNA修復(fù)機(jī)制的全部的復(fù)雜原理。,細(xì)胞中的信號(hào)蛋白質(zhì)：生長(zhǎng)控制設(shè)施,基因是純粹的信息，只不過是精確的抽象概念。 構(gòu)成基因的DNA堿基序列對(duì)揭示基因的運(yùn)作幾無用處,要理解基因的工作情況，必須深入了

32、解基因蛋白質(zhì)的功能。 最根本的問題——正常細(xì)胞是如何確知其生長(zhǎng)和抑制生長(zhǎng)的時(shí)機(jī)呢？基因不能告訴細(xì)胞自己委身何處、怎么會(huì)到達(dá)這個(gè)地方的、身體是否要求它生長(zhǎng)基因只能告訴細(xì)胞如何回應(yīng)外部信號(hào)，即來自體內(nèi)遠(yuǎn)近其他不同細(xì)胞的信號(hào) 人體內(nèi)的每個(gè)細(xì)胞都仰仗它所在的細(xì)胞群落告訴它所處的方位、到達(dá)的路徑及行事方式正常組織是由幾百萬個(gè)細(xì)胞組成的系統(tǒng)，它們組成穩(wěn)定的社會(huì)，互相傳遞信息表明自己的需要 癌細(xì)胞是一個(gè)叛逆者。,細(xì)胞中的信號(hào)蛋白質(zhì)：生長(zhǎng)控

33、制設(shè)施,一種可溶性蛋白質(zhì)分子傳遞生長(zhǎng)信息被稱為生長(zhǎng)因子細(xì)胞釋放出一個(gè)生長(zhǎng)因子，其在胞際間隙移動(dòng)，最終影響到它的目標(biāo)——另一個(gè)細(xì)胞。這個(gè)靶細(xì)胞的回應(yīng)是啟動(dòng)生長(zhǎng)和分裂程序。通常生長(zhǎng)因子分子只作距離很短的位移。細(xì)胞釋放出的生長(zhǎng)因子影響的是近鄰細(xì)胞。 生長(zhǎng)因子的合成和釋放受到嚴(yán)密監(jiān)控。 當(dāng)組織供氧不足時(shí)，也會(huì)有生長(zhǎng)因子釋放。 當(dāng)某個(gè)組織受損時(shí)，凝血塊會(huì)止住出血。 ，血小板釋放出幾種生長(zhǎng)因子——最主要的是血小板衍生生長(zhǎng)因子（PDGF

34、）——刺激鄰近的結(jié)締組織細(xì)胞生長(zhǎng)。 當(dāng)細(xì)胞被從活體組織中采出、置于培養(yǎng)皿中培養(yǎng)時(shí)，生長(zhǎng)因子對(duì)細(xì)胞的刺激愈顯重要。 正常細(xì)胞與癌細(xì)胞相比，它們毫無主見，其行為完全操縱在周圍世界的手中，癌細(xì)胞與之相反：癌細(xì)胞并不循規(guī)蹈矩。 對(duì)外部信號(hào)的依賴性很小。癌細(xì)胞響應(yīng)其內(nèi)部的生長(zhǎng)刺激信號(hào)。,細(xì)胞中的信號(hào)蛋白質(zhì)：生長(zhǎng)控制設(shè)施,具體機(jī)制在細(xì)胞表面密布著“受體”，起著觸角的作用。蛋白質(zhì)鏈?zhǔn)荏w分子的結(jié)構(gòu)非常獨(dú)特。它們有很長(zhǎng)的蛋白質(zhì)鏈，一端伸入

35、細(xì)胞胞際間隙，中間段穿越細(xì)胞膜，另一端深入細(xì)胞內(nèi)部。細(xì)胞外的這部分用以感知生長(zhǎng)因子的出現(xiàn)；細(xì)胞內(nèi)的部分負(fù)責(zé)在碰到生長(zhǎng)因子后向細(xì)胞釋放生化信號(hào)。 每一種生長(zhǎng)因子都有自己的受體。,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,細(xì)胞中的信號(hào)蛋白質(zhì)：生長(zhǎng)控制設(shè)施,結(jié)構(gòu)蛋白質(zhì)鏈系統(tǒng)部件通常排列成一直線，就像排成一列傳遞水桶的分子救火隊(duì)員。打頭的蛋白質(zhì)將信號(hào)傳給隊(duì)伍中的下一個(gè)蛋白質(zhì)，后者再依次傳遞下去。生化學(xué)家把這個(gè)命令鏈稱作“信號(hào)級(jí)聯(lián)”。

36、原癌基因蛋白質(zhì)存在于“信號(hào)級(jí)聯(lián)”的關(guān)鏈路徑中跨坐在細(xì)胞信號(hào)處理的主要通道上。憑借這種戰(zhàn)略位置，它們能夠影響細(xì)胞的行為。,,,,,,,,,,,,,,,,戰(zhàn)略位置,大廈將傾：顛覆正常生長(zhǎng)控制,癌癥就是一種由于細(xì)胞中樞信息處理錯(cuò)誤引起的疾病。原癌基因和癌基因勾畫了系統(tǒng)的藍(lán)圖，指引著元器件——一信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白質(zhì)的行動(dòng)。遺傳藍(lán)圖完好無損時(shí)，整個(gè)信號(hào)系統(tǒng)運(yùn)作流暢，細(xì)胞作出的生長(zhǎng)和休眠的決定也準(zhǔn)確無誤。但是，如果當(dāng)突變損及該藍(lán)圖時(shí)，系統(tǒng)的某些部件會(huì)

37、發(fā)生故障，擾亂整個(gè)決策程序。,大廈將傾：顛覆正常生長(zhǎng)控制,腫瘤蛋白通過模擬正常細(xì)胞遭遇生長(zhǎng)因子后釋放的信號(hào)，激活信號(hào)處理系統(tǒng)有一類腫瘤蛋白誘使癌細(xì)胞向緊鄰的外部環(huán)境釋放生長(zhǎng)因子。因子實(shí)際上很可能返身刺激剛剛釋放出它們的那個(gè)細(xì)胞，促使該細(xì)胞生長(zhǎng)。許多種人體腫瘤能向周圍環(huán)境釋放出大量的PDGF和EGF 受體功能不正常，會(huì)誤導(dǎo)細(xì)胞，使細(xì)胞誤以為自己身處生因子的海洋之中，而實(shí)際上沒有一個(gè)生長(zhǎng)因子。有些乳腺癌細(xì)胞能制造出一個(gè)截短了的EGF受體

38、，該受體沒有遇到EGF時(shí)照樣能不停地煽風(fēng)點(diǎn)火有些人體癌細(xì)胞的受體分子異常地多。當(dāng)細(xì)胞表面的受體分子異常密集時(shí)，它們會(huì)聚集起來，自發(fā)釋放信號(hào)細(xì)胞生長(zhǎng)擺脫對(duì)外源生長(zhǎng)因子的常規(guī)依賴還有一條路， 那就是ras蛋白的功能障礙。一波又一波不停地向細(xì)胞發(fā)送生長(zhǎng)刺激信號(hào)，以至信號(hào)泛濫成災(zāi) 正常的myc基因制造的蛋白質(zhì)位于細(xì)胞核中，誘使其他生長(zhǎng)因子促進(jìn)基因發(fā)揮作用。 myC癌基因總處在高度活躍狀態(tài)，即便沒有生長(zhǎng)因子出現(xiàn)，它也能驅(qū)使細(xì)胞不斷生長(zhǎng)。

39、在很多人體腫瘤中都發(fā)現(xiàn)了myc基因的癌基因形式。 有些癌癥通過增加myC基因的副本數(shù)實(shí)現(xiàn)恒久、 密集的表達(dá)。 腫瘤蛋白持續(xù)激活信號(hào)系統(tǒng)，并且無須任何外部的生長(zhǎng)刺激信號(hào)就能令細(xì)胞不停增殖,大廈將傾：顛覆正常生長(zhǎng)控制,剎車癌基因的作用還只是事情的一半。腫瘤抑制基因在腫瘤的形成中也同樣重要。 腫瘤從它的環(huán)境中收到兩種生長(zhǎng)調(diào)節(jié)信號(hào)——刺激生長(zhǎng)和抑制生長(zhǎng)的兩種信號(hào)。 在回應(yīng)外部生長(zhǎng)抑制信號(hào)的機(jī)制中，許多腫瘤抑制蛋白充任元器件。如果失去了

40、腫瘤抑制蛋白，細(xì)胞就不能正確回應(yīng)抑制信號(hào)。 突變不是加強(qiáng)了腫瘤抑制基因的功能，而是失活或者是使之功能失效 TGF－B 　NF－1細(xì)胞核中還有其他一些抑制蛋白， 包括產(chǎn)p16、Rb、p53基因和WT-1腫瘤抑制基因制造的蛋白質(zhì)。 兩組平行的信號(hào)系統(tǒng)原癌基因和腫瘤抑制蛋白在正常細(xì)胞中形成了不同的信號(hào)系統(tǒng)，一組致力于促進(jìn)生長(zhǎng)，一組抑制生長(zhǎng)。這樣描述盡管誘人，但實(shí)在是一種誤解。事實(shí)上，這兩類蛋白是作為發(fā)揮正負(fù)兩方面作用的木同部件，共

41、同構(gòu)成了一個(gè)信號(hào)系統(tǒng)。,永生：死生有命，脫逃有術(shù),無限生長(zhǎng)癌基因的失控和腫瘤抑制基因的缺陷，為癌細(xì)胞無限生長(zhǎng)提供了完滿的解釋。 組織限制細(xì)胞增殖有兩種不同的方法。一是剝奪細(xì)胞的生長(zhǎng)因子，或是讓細(xì)胞暴露在生長(zhǎng)抑制信號(hào)之中。 細(xì)胞自殺另一種限制細(xì)胞繁殖的方法是一帖猛藥：誘使細(xì)胞自殺以圖控制細(xì)胞的數(shù)量。犧牲品的滅亡也是控制細(xì)胞群規(guī)模的一種重要方法。阻止細(xì)胞無限繁殖的這個(gè)障礙叫做“細(xì)胞必死性”正常組織賦予其細(xì)胞的分裂次數(shù)是有限的，似

42、乎意在建立阻遏腫瘤發(fā)育的屏障。這種屏障確保早期的腫瘤細(xì)胞群只能分裂一定的回合，在腫瘤細(xì)胞用完定額后即停止生長(zhǎng) 腫瘤細(xì)胞群突破了細(xì)胞必死的屏障。,永生：死生有命，脫逃有術(shù),細(xì)胞怎么會(huì)知道何時(shí)該停止生長(zhǎng)、逐漸老去呢？ 有一個(gè)“世代鬧鐘”登錄這些記號(hào)。當(dāng)鬧鐘達(dá)到預(yù)先設(shè)定的時(shí)間，數(shù)盡一定的世代數(shù)，它就會(huì)鈴聲大作，告知細(xì)胞停止生長(zhǎng)、走向死亡。癌細(xì)胞卻長(zhǎng)袖善舞，有本事對(duì)鬧鈴聲充耳不聞，繼續(xù)它無盡的生長(zhǎng)和分裂。為防止染色體的融合和崩潰，染色體

43、擁有特殊的端點(diǎn)。端粒的作用類似鞋帶兩頭防止磨損的保護(hù)物。每一個(gè)人類的染色體都是線形結(jié)構(gòu)，因此它有兩個(gè)端粒。人類的染色體中，端粒是由TTAGGC這個(gè)堿基序列重復(fù)1000次左右構(gòu)成的。人體細(xì)胞的端粒隨細(xì)胞的反復(fù)生長(zhǎng)和分裂漸次縮短。最后，由于端粒不足，細(xì)胞開始老化，然后出現(xiàn)危象，最后死亡。 端粒酶可以修補(bǔ)端粒癌細(xì)胞復(fù)活了端粒酶，違逆了造化的神工。 現(xiàn)在束縛癌細(xì)胞繁殖的障礙只剩下一個(gè)了——腫瘤患者的身體承受腫瘤細(xì)胞無限增殖的能力。

44、,永生：死生有命，脫逃有術(shù),玉石俱焚殺滅癌細(xì)胞的藥物實(shí)驗(yàn)會(huì)玉石俱焚，對(duì)正常細(xì)胞也造成了毀滅性打擊。這些藥物不具備選擇能力——即在猛攻癌細(xì)胞的同時(shí)確保正常細(xì)胞盡量不受波及。 阿喀琉斯之踵端粒酶是兩類細(xì)胞性狀共享常規(guī)的一個(gè)罕有的例外，因此它很有可能就是癌細(xì)胞的阿喀琉斯之踵；端粒酶對(duì)癌細(xì)胞的生長(zhǎng)是不可或缺的；而多數(shù)正常細(xì)胞中并不存在端粒酶，因此它們的持續(xù)生存也不具有對(duì)端粒酶的依賴性。白壁有暇——有些正常細(xì)胞如白細(xì)胞，它們?cè)谔囟ㄇ闆r下也

45、會(huì)擁有端粒酶。,助人自殺：凋亡和死亡程序,細(xì)胞自殺人體組織能夠誘使多余的或者是有缺陷的細(xì)胞自殺凋亡就像雕塑家的鑿子，毫不留情地剔除無用的細(xì)胞感染了各種病毒的細(xì)胞會(huì)努力激活凋亡程序。生物體在所有細(xì)胞中都埋設(shè)了地雷線。當(dāng)細(xì)胞內(nèi)的某個(gè)癌基因被激活時(shí)，這些細(xì)胞都被規(guī)定必須自殺BC2癌基因?qū)ｉT阻止死亡程序的觸發(fā),助人自殺：凋亡和死亡程序,P53腫瘤抑制基因p53有很多中樞控制者影響著細(xì)胞作出凋亡與否的決定， 其中最有名的是P53腫瘤抑

46、制基因。 細(xì)胞依靠P53蛋白質(zhì)幫助感知DNA損害。只有當(dāng)成功地修復(fù)了DNA的損害后， p53蛋白才會(huì)頒發(fā)進(jìn)入DNA復(fù)制階段的許可證。癌細(xì)胞第一步就是失活P53基因,沒有指針的鐘：細(xì)胞周期鐘,細(xì)胞周期鐘每個(gè)細(xì)胞都要有功能良好的大腦，亦即要有坐鎮(zhèn)總指揮部，接收各分支機(jī)構(gòu)的信息，權(quán)衡利弊，作出慎重的決定。所有促進(jìn)細(xì)胞增殖的信號(hào)最終必須匯總到細(xì)胞周期鐘細(xì)胞外部的生長(zhǎng)因子激發(fā)的信號(hào)通過細(xì)胞質(zhì)導(dǎo)入細(xì)胞核，影響周期鐘的運(yùn)轉(zhuǎn),沒有指針的鐘：細(xì)

47、胞周期鐘,過去10年中，人們已經(jīng)揭開了這位神秘人物的面紗。它就是隱身在細(xì)胞核深處的細(xì)胞周期鐘。它高踞大班臺(tái)之后，聽取復(fù)雜的輸入信息，作出艱難的抉擇，發(fā)號(hào)施令。一是細(xì)胞周期蛋白；另一是細(xì)胞周期蛋白依賴激酶（CDK）CDK的活動(dòng)實(shí)現(xiàn)了磷酸基與靶蛋白的結(jié)合。靶蛋白的磷酸化改變了靶蛋白的功能，使它陷入高度活躍或者完全靜止的狀態(tài)。由于激酶把磷酸酯涂抹在許多不同的靶蛋白上，它可以同時(shí)改變細(xì)胞中的不同進(jìn)程，將高強(qiáng)度的信號(hào)傳遍細(xì)胞內(nèi)部CDK受到

48、它的伴侶蛋白（細(xì)胞周期蛋白 cyclins ）的控制，它是CDK的導(dǎo)盲犬 ，為CDK指出合適的靶蛋白。細(xì)胞走過生長(zhǎng)周期中的不同階段，細(xì)胞周期蛋白也隨之來了又去,沒有指針的鐘：細(xì)胞周期鐘,細(xì)胞分裂周期（S階段）細(xì)胞將花6～8個(gè)小時(shí)復(fù)制DNA、（G2階段） 3～4小時(shí)準(zhǔn)備細(xì)胞分裂（M階段）細(xì)胞開始分裂，即有絲分裂這個(gè)階段僅有1小時(shí)。（Gl階段）分裂后形成的兩個(gè)子代細(xì)胞將花10～12個(gè)小時(shí)準(zhǔn)備下一輪DNA復(fù)制。,沒有指針的鐘：細(xì)胞周

49、期鐘,腫瘤抑制蛋白對(duì)細(xì)胞周期鐘產(chǎn)生影響。有幾種起著時(shí)鐘制動(dòng)的作用，人們對(duì)它們進(jìn)行了深入研究。在G1階段的中后期，視網(wǎng)膜神經(jīng)膠質(zhì)瘤蛋白起著總剎車的作用P53腫瘤抑制蛋白產(chǎn)生第二種蛋白P21，擠進(jìn)所有的細(xì)胞周期蛋白一CDK 組合復(fù)合體，以此阻斷細(xì)胞周期鐘機(jī)制 蛋白質(zhì)15和16，也起著抑制細(xì)胞周期鐘的作用兩者中的任何一種都能夠阻斷在G；生長(zhǎng)周期階段中起作用的某種重要的CDK， 從而阻止細(xì)胞在G；階段中期后繼續(xù)生長(zhǎng)TGF-B這種強(qiáng)力

50、生長(zhǎng)抑制蛋白，很多作用是通過p15發(fā)揮出來的,沒有指針的鐘：細(xì)胞周期鐘,簡(jiǎn)單示例：從G1向S階段轉(zhuǎn)移,沒有指針的鐘：細(xì)胞周期鐘,看看腫瘤病毒致癌的成功途徑 使用DNA和RNADNA和RNA分子都能編碼遺傳信息。與RNA相比， DNA非常地穩(wěn)定。不過病毒的壽命很短，因此有些病毒采用DNA，有些則采用RNA分子作為遺傳數(shù)據(jù)庫(kù)DNA腫瘤病毒必須侵入細(xì)胞，寄生在宿主的DNA的設(shè)施中， 指引它生產(chǎn)出所需要的蛋白質(zhì)、酶等病毒是一種誘因90

51、％以上的宮頸癌細(xì)胞中都有人乳頭狀瘤病毒 (HPV)出現(xiàn) ，女性的性伙伴人數(shù)越多，宮頸癌的發(fā)病率就越高。,前路多艱：腫瘤的發(fā)育,前路多艱癌基因勝利俘獲了一個(gè)細(xì)胞，會(huì)觸發(fā)細(xì)胞的凋亡自殺程序細(xì)胞老化和危象的威脅突破必死性障礙免疫系統(tǒng)會(huì)筑起一道防線抵御腫瘤的發(fā)育。自然殺傷細(xì)胞（NK）的白細(xì)胞，它們似乎專司識(shí)別和殲滅變異的細(xì)胞。 ……在細(xì)胞意圖形成腫瘤的道路上，關(guān)山阻隔，人體設(shè)置了數(shù)不清的障物。路遠(yuǎn)且長(zhǎng)，險(xiǎn)阻重重。,前路多艱：腫瘤的發(fā)

52、育,給養(yǎng)和排泄——后勤問題（戰(zhàn)爭(zhēng)就是打后勤） 要腫瘤細(xì)胞群仍處在較小的規(guī)模，它就可以靠擴(kuò)散來解決給養(yǎng)和排泄這兩個(gè)后勤問題。一旦細(xì)胞簇長(zhǎng)到直徑有1毫米大小，分子擴(kuò)散就遇到了困難。發(fā)展自己的血液循環(huán)系統(tǒng)如果正常細(xì)胞處在缺氧狀態(tài)，它們會(huì)釋放出血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF），促使內(nèi)皮細(xì)胞增殖形成新的毛細(xì)血管。 癌細(xì)胞簇中的一些成員，模仿周圍的正常細(xì)胞，學(xué)會(huì)了分泌生長(zhǎng)因子、從附近組織中吸引內(nèi)皮細(xì)胞、促使這些內(nèi)皮細(xì)胞增殖的本領(lǐng)。,前路多艱：腫

53、瘤的發(fā)育,癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移癌癥死者當(dāng)中，只有不到10％的人死于在原發(fā)地茁壯成長(zhǎng)的腫瘤。 在人體別的地方安營(yíng)扎寨的癌細(xì)胞遠(yuǎn)征軍，常常致人死命。,腫瘤,淋巴,上皮細(xì)胞,轉(zhuǎn)移狀態(tài),血官,惡性腫瘤,肌肉,連接組織,前路多艱：腫瘤的發(fā)育,轉(zhuǎn)移過程極其復(fù)雜，艱難突破其生長(zhǎng)的障礙物 基膜是試圖離開腫瘤母體的癌細(xì)胞遇到的第一道路障 癌癥源自上皮細(xì)胞，上皮細(xì)胞構(gòu)成許多內(nèi)臟的腔道內(nèi)壁和皮膚的外層。上皮細(xì)胞層下有一層蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)網(wǎng)，即分隔上皮和結(jié)締組織、血液

54、循環(huán)的“基膜”。 腫瘤細(xì)胞釋放出一些酶，劈開構(gòu)成基膜網(wǎng)的蛋白質(zhì)。 分泌蛋白酶也是腫瘤細(xì)胞在腫瘤發(fā)育多步進(jìn)程的后期學(xué)會(huì)的招術(shù) 與出現(xiàn)密集的毛細(xì)血管網(wǎng)一樣，腫瘤樣本中高濃度的蛋白酶對(duì)患者而言，不是個(gè)好兆頭——已經(jīng)到了后期。 突破“基膜”，侵略細(xì)胞與通往遠(yuǎn)方的高速公路網(wǎng)建立了密切聯(lián)系。有些腫瘤細(xì)胞以血管作為移民路徑；另一些則選擇了淋巴管。在這兩種情況下，單個(gè)細(xì)胞或一小簇細(xì)胞會(huì)脫離腫瘤母體，沿管道漂流，在遠(yuǎn)處的某個(gè)地方上岸。 冒險(xiǎn)者

55、面臨的幾乎都是滅頂之災(zāi) 活著渡過循環(huán)系統(tǒng)的驚濤駭浪 必須攀上淋巴管或者血管的峭壁陡崖，掘穿管道的保護(hù)層，進(jìn)入底層組織 細(xì)胞先鋒隊(duì)員還必須設(shè)法在受到各方排異的環(huán)境中茁壯成長(zhǎng),前路多艱：腫瘤的發(fā)育,冒險(xiǎn)者成功有充足的條件遺傳多變性在腫瘤發(fā)育的后期，腫瘤細(xì)胞群在總體上產(chǎn)生巨大的遺傳多變性 ，少數(shù)恰好擁有特別有利的基因的細(xì)胞，將贏得戰(zhàn)爭(zhēng)。多變性帶來了可能的成功。數(shù)量巨大腫瘤母體已得到極大發(fā)展，不斷派遣大量的偵察隊(duì)員執(zhí)行這種任務(wù)足

56、夠長(zhǎng)時(shí)間珠積寸累，水滴石穿，只要不斷努力，幾乎無望的使命終將得以完成。,前路多艱：腫瘤的發(fā)育,遷徙的規(guī)律結(jié)腸癌的遷徙細(xì)胞常常在肝臟落戶乳腺癌細(xì)胞在骨骼處找到了機(jī)會(huì)肺癌細(xì)胞有可能轉(zhuǎn)移到腦部,否極泰來：運(yùn)用癌癥起源的知識(shí)，發(fā)展新療法,遺傳學(xué)和分子生物學(xué)的武器來對(duì)付這種最復(fù)雜的人類疾病。 癌癥是一種因基因受損導(dǎo)致的疾病。發(fā)現(xiàn)不同的生長(zhǎng)控制基因，促使我們探索每個(gè)人體細(xì)胞內(nèi)部的復(fù)雜的決策系統(tǒng) 用關(guān)鍵的信號(hào)處理蛋白來理解細(xì)胞的邏輯，正

57、是這些蛋白決定了細(xì)胞對(duì)大量刺激物的反應(yīng)；它們組合成一個(gè)精密的信號(hào)處理系統(tǒng)。發(fā)現(xiàn)了人體細(xì)胞的心臟和主宰——細(xì)胞周期鐘作為細(xì)胞命運(yùn)的主宰，它作出生長(zhǎng)或分化的決策。 家族性癌癥綜合征在受孕的一刻即已注定，散發(fā)性癌癥則是個(gè)人一生中隨機(jī)發(fā)生的遺傳意外的結(jié)果。,否極泰來：運(yùn)用癌癥起源的知識(shí)，發(fā)展新療法,降低癌癥死亡率，主要依靠識(shí)別和消除癌癥的不同病因尤其是膳食結(jié)構(gòu)和生活方式的某些方面。只要遵循低脂肪、低肉類的膳食結(jié)構(gòu)，遠(yuǎn)離煙草制品，美國(guó)人

58、可以把他（她）因癌癥喪生的風(fēng)險(xiǎn)降低一半，也就是說因癌癥死亡的風(fēng)險(xiǎn)只有十分之一。一些流行病學(xué)家確信，只要嚴(yán)格遵守低脂、素食的膳食結(jié)構(gòu)，包括大量食用新鮮蔬菜和水果，可以更多地降低風(fēng)險(xiǎn)。絕大多數(shù)病例可以追溯到空氣和食物中的化學(xué)污染。,否極泰來：運(yùn)用癌癥起源的知識(shí)，發(fā)展新療法,大約半數(shù)癌癥和飲食有密切關(guān)聯(lián)， 西方的膳食結(jié)構(gòu)導(dǎo)致其結(jié)腸癌的發(fā)病率比非洲中部某些地方高上10～20倍。 日本人的飲食習(xí)慣致使其民眾胃癌發(fā)病率比美國(guó)人高出6倍。

59、植物性食品是一把雙刃劍，因其既有致癌成分，又有抗癌成分。 維生素A、 C、E，能夠中和某些重要的致癌物質(zhì)，如正常細(xì)胞代謝產(chǎn)生的氧化劑和自由基。,否極泰來：運(yùn)用癌癥起源的知識(shí)，發(fā)展新療法,癌癥的早期發(fā)現(xiàn)愈來愈顯出重要性，但非常困難在癌細(xì)胞群還很小的時(shí)候，我們就必須找到它。 癌細(xì)胞，尤其使腫瘤發(fā)育初期階段的癌細(xì)胞，在幾乎所有方面都和正常細(xì)胞類似。癌細(xì)胞獨(dú)有的基因和蛋白質(zhì)例如ras癌基因的突變 研究人體脫落的細(xì)胞，分析排泄

60、物,否極泰來：運(yùn)用癌癥起源的知識(shí)，發(fā)展新療法,在少量組織樣本中發(fā)現(xiàn)突變基因的技術(shù)正在突飛猛進(jìn)基礎(chǔ)分子研究將為我們帶來豐厚的回報(bào)人類基因組工程，即在世界范圍內(nèi)對(duì)人體細(xì)胞擁有的全部基因進(jìn)行合作篩查的一個(gè)項(xiàng)目，將會(huì)推動(dòng)研究工作的進(jìn)步。 在弄清癌細(xì)胞傳導(dǎo)缺陷的過程中，研究者發(fā)現(xiàn)很多基因和蛋白質(zhì)可以成為新一代抗癌藥物的很有魅力的攻擊目標(biāo)。,否極泰來：運(yùn)用癌癥起源的知識(shí)，發(fā)展新療法,制造新的抗癌藥物的方法將徹底改觀直到最近，人們?nèi)栽谟苫瘜W(xué)成

61、分組成的大藥庫(kù)中篩選極少數(shù)具有有效抗癌功用的品種篩查工作將日益交托給自動(dòng)控制裝置 研制的新藥將以癌細(xì)胞內(nèi)部獨(dú)有的蛋白質(zhì)作為攻擊目標(biāo)，不會(huì)殃及無辜,詞匯表,原癌基因（oncogene）是細(xì)胞內(nèi)與細(xì)胞增殖相關(guān)的基因，是維持機(jī)體正常生命活動(dòng)所必須的，在進(jìn)化上高等保守。當(dāng)原癌基因的結(jié)構(gòu)或調(diào)控區(qū)發(fā)生變異，基因產(chǎn)物增多或活性增強(qiáng)時(shí)，使細(xì)胞過度增殖，從而形成腫瘤。,①生長(zhǎng)因子，如sis②生長(zhǎng)因子受體，如fms、erbB③蛋白激酶及其它信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)

62、組分， 如src、ras、raf④細(xì)胞周期蛋白，如bcl-1⑤細(xì)胞凋亡調(diào)控因子，如bcl-2⑥轉(zhuǎn)錄因子，如myc、fos、jun,詞匯表,抑制基因抑癌基因也稱為抗癌基因。抑癌基因的產(chǎn)物是抑制細(xì)胞增殖，促進(jìn)細(xì)胞分化，和抑制細(xì)胞遷移，因此起負(fù)調(diào)控作用，通常認(rèn)為抑癌基因的突變是隱性的。,詞匯表,抑制基因轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子，如Rb、p53；負(fù)調(diào)控轉(zhuǎn)錄因子，如WT；周期蛋白依賴性激酶抑制因子（CKI），如p15、p16、p21；

63、信號(hào)通路的抑制因子，如ras GTP酶活化蛋白（NF-1），磷脂酶（PTEN）；DNA修復(fù)因子，如BRCA1、BRCA2。與發(fā)育和干細(xì)胞增殖相關(guān)的信號(hào)途徑組分，如：APC、Axin等,詞匯表,原癌基因的激活 惡性腫瘤的發(fā)生歸根到底是因?yàn)樵┗虻募せ詈鸵职┗虻墓δ軉适?，往往涉及多個(gè)基因的改變。原癌基因的激活方式多種多樣，但概括起來無非是基因本身或其調(diào)控區(qū)發(fā)生了變異，導(dǎo)致基因的過表達(dá)，或產(chǎn)物蛋白活性增強(qiáng)，使細(xì)胞過度增殖，形成腫瘤

64、 包括：點(diǎn)突變 ——基因突變DNA重排——染色體易位 插入激活——病毒 基因擴(kuò)增—— 原癌基因的低甲基化 ——致癌物質(zhì),詞匯表,腫瘤形成的外因人類腫瘤約80％是由于與外界致癌物質(zhì)接觸而引起的，根據(jù)致癌物的性質(zhì)可將其分為化學(xué)、生物和物理致癌物三大類。 根據(jù)它們?cè)谥掳┻^程中的作用，可分為啟動(dòng)劑、促進(jìn)劑、完全致癌物。 啟動(dòng)劑是指某些化學(xué)、物理或生物因子，它們可以直接改變細(xì)胞遺傳物質(zhì)DNA的成分或結(jié)構(gòu)，一般一次接觸即可完成，

65、其作用似無明確的閾劑量，啟動(dòng)劑引起的細(xì)胞改變一般是不可逆的。 促進(jìn)劑本身不能誘發(fā)腫瘤，只有在啟動(dòng)劑作用后再以促進(jìn)劑反復(fù)作用，方可促使腫瘤發(fā)生 促癌物的種類很多，如某些激素、藥物等。有的促癌物只對(duì)誘發(fā)某種腫瘤起促進(jìn)作用，而對(duì)另一種腫瘤的發(fā)生不起作用有些致癌物的作用很強(qiáng)，兼具啟動(dòng)和促進(jìn)作用，單獨(dú)作用即可致癌。稱為完全致癌物。如多環(huán)芳香烴、芳香胺、亞硝胺、致癌病毒等。,詞匯表,腫瘤形成的外因化學(xué)致癌物 亞硝胺類 在變質(zhì)的蔬菜及食品

66、中含量較高多環(huán)芳香烴類 廣泛存在于瀝青、汽車廢氣、煤煙、香煙及熏制食品中 芳香胺類 乙萘胺、聯(lián)苯胺、4-氨基聯(lián)苯等，可誘發(fā)泌尿系統(tǒng)的癌癥 烷化劑類 芥子氣、環(huán)磷酰胺 氨基偶氮類 奶油黃，可將人工奶油染成黃色的染料 堿基類似物其結(jié)構(gòu)與正常的堿基相似，進(jìn)入細(xì)胞能替代正常的堿基參入到DNA鏈中而干擾DNA復(fù)制合成 氯乙烯 潛伏期一般在15年以上 某些金屬如鉻、鎳、砷等也可致癌,詞匯表,腫瘤形成的外因生物性致癌因

67、素 包括病毒、細(xì)菌、霉菌等。其中以病毒與人體腫瘤的關(guān)系最為重要，研究也最深入。 腫瘤病毒，與人類腫瘤發(fā)生關(guān)系密切的有四類病毒：1、逆轉(zhuǎn)錄病毒（如T細(xì)胞淋巴瘤病毒，HTLV－I）2、乙型肝炎病毒（HBV）、3、乳頭狀瘤病毒（HPV）和4、Epstein－Bars病毒（EBV）。逆轉(zhuǎn)錄病毒能把自身的遺傳信息整合到宿主細(xì)胞的染色體中，成為細(xì)胞的組成部分后三類都是DNA病毒霉菌，以黃曲霉毒素（aflatoxin）為最強(qiáng)，黃曲霉菌廣泛存