苯二氮卓受體激動劑的發(fā)展與選擇講義

1、,苯二氮卓受體激動劑的發(fā)展與選擇,失眠是發(fā)生率很高的健康問題,1. Leger D, et al. Curr Med Res Opin. 2005; 21(11): 1785-1792. 2. Charles M, et al. Sleep Medicine Clinics. 2013; 8(3): 281-297. 3. Yong Won Cho, et al. J Clin Neurol. 2009; 5(1): 20-23.

2、 4. Zailinawati A, et al. Asia Pac J Public Health. 2008; 20(3): 224-233. 5.,多項研究表明，失眠在世界范圍內(nèi)的發(fā)生率很高1-4,中國的失眠發(fā)生率高5,我國成年人的失眠患病率達(dá)57%,人群比例(%),2006年中國6城市普通人群失眠狀況調(diào)查報告: 覆蓋北京、上海、廣州等6個城市, 共納入2657名調(diào)查對象,消除身體疲勞,,保護(hù)大腦，提高記憶力,,增強機體抵抗力,

3、,促進(jìn)兒童成長發(fā)育,,加快皮膚的再生， 預(yù)防皮膚衰老,,3,睡眠功能,睡眠意義,4,,非快速眼動睡眠(non-rapid eye movement, NREM),快速眼動睡眠(rapid eye movement, REM),,睡眠約占人一生1/3的時間, 是機體復(fù)原和整合過程，其生理重要性僅次于呼吸和心跳。目前國際上通行的睡眠分類方法 , 就是按照腦電圖 (EEG) 的變化、眼球運動的情況和肌張力的變化來分的。,藥物干預(yù)在失

4、眠治療中居于主導(dǎo)地位,急性失眠患者宜早期應(yīng)用藥物治療對于亞急性或慢性失眠患者，無論是原發(fā)還是繼發(fā)，在應(yīng)用藥物治療的同時應(yīng)當(dāng)輔以心理行為治療，即使是那些已經(jīng)長期服用鎮(zhèn)靜催眠藥物的失眠患者亦是如此,針對失眠的心理行為治療方法主要是認(rèn)知行為治療(CBT-I)目前國內(nèi)能夠從事心理行為治療的專業(yè)資源相對匱乏，具有這方面專業(yè)資質(zhì)認(rèn)證的人員不多，單純采用CBT-I也會面臨依從性的問題其他非藥物治療如飲食療法、芳香療法、順勢療法、光照療法、按摩

5、等缺乏令人信服的大樣本對照研究；傳統(tǒng)中醫(yī)學(xué)治療失眠難以用現(xiàn)代詢證醫(yī)學(xué)模式進(jìn)行評估,藥物干預(yù)仍然占據(jù)失眠治療的主導(dǎo)地位,中國成人失眠診斷與治療指南.,常用失眠治療藥物,,苯二氮卓類,非苯二氮卓類,褪黑素受體激動劑,抗抑郁藥物,失眠治療藥物,艾司唑侖、阿普唑侖、 地西泮、勞拉西泮等,唑吡坦、佐匹克隆 扎來普隆、右佐匹克隆,阿米替林、多塞平 文拉法新、度洛西汀,雷美爾通、阿戈美拉汀 特斯美爾通,苯二氮卓類和非苯二氮卓類合稱為

6、苯二氮卓受體激動劑(BZRAs),中國成人失眠診斷與治療指南. 中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會睡眠障礙學(xué)組, 2012.,苯二氮卓受體激動劑發(fā)展的重要時間點,,1970s,1960,,第一個苯二氮卓類藥物氯氮卓投入臨床使用,1963,,地西泮投入 臨床使用,苯二氮卓類藥物占據(jù)主導(dǎo),,1988,唑吡坦上市,1996,,唑吡坦在中國上市,1987,,第一個非苯二氮卓類藥物佐匹克隆上市,2005,,右佐匹克隆上市,2008,,右佐匹克隆在中國

7、上市,非苯二氮卓類藥物異軍突起,1999,,扎來普隆上市,苯二氮卓類鎮(zhèn)靜催眠藥概述,20世紀(jì)60年代后相繼問世的一類具有鎮(zhèn)靜、催眠及抗焦慮等作用的藥物，以其明顯優(yōu)于巴比妥類藥物的特性而被廣泛應(yīng)用于失眠的治療,作用機制與巴比妥類藥物相似，同為GABA受體激動劑,藥理學(xué)作用包括鎮(zhèn)靜、催眠、抗焦慮、肌松和抗驚厥作用除鎮(zhèn)靜催眠以外也用于抗焦慮和抗癲癇的持續(xù)治療,苯二氮卓類藥物的作用機制,,,非特異性作用于,α1、α2、α3或α5亞基,,氯離

8、子通道開放,,氯離子流入細(xì)胞內(nèi),,苯二氮卓在GABAa受體上具有與巴比妥類不同的作用靶點與巴比妥增加氯離子通道開放時間不同，苯二氮卓通過增加氯離子通道開放頻率使大量氯離子進(jìn)入神經(jīng)元細(xì)胞,,開放頻率增加,楊世杰. 藥理學(xué). 第二版. 2010: 115.,苯二氮卓類作用于GABAa受體,睡眠結(jié)構(gòu),10,1.NREM Sleep (75%-80%) A. Stage 1 2 % -5% B. Stage 2 45 % -55

9、% C. Stage 3 3 % -8 % D. Stage 4 10 % -15 %2. REM Sleep (20-25%),,睡眠分期,睡眠的質(zhì)量與3-4期及REM睡眠有關(guān),淺睡,,深睡,苯二氮卓類藥物對睡眠結(jié)構(gòu)的影響,大部分苯二氮卓類藥物均會對睡眠結(jié)構(gòu)造成如下改變,縮短睡眠潛伏期減少覺醒次數(shù)常減少非快速眼動期第一階段時間增加非快速眼動期第二階段時間顯著減少非快速眼動期第三、四階段時間(慢波睡眠)增加從入睡

10、到第一次快速眼動期睡眠的時間減少快速眼動期睡眠,苯二氮卓類增加睡眠總時間主要是通過增加非快速眼動期睡眠第二階段實現(xiàn)的，長期使用常會使其對睡眠結(jié)構(gòu)的影響減弱,Hobbs WR, Rall TW, Verdoorn TA. Hypnotics and sedatives; ethanol. In: Gilman AG, consulting ed.; Hardman JG, Limbird LE, eds-inchief; Molinof

11、f PB, Roddon RW, eds. Goodman & Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics. 9th ed. New York, NY: McGraw-Hill Book Co.; 1996:361–396.,苯二氮卓類藥物遇到的問題——不良反應(yīng),,苯二氮卓類藥物對GABAa受體非特異性的作用機制導(dǎo)致明顯的不良反應(yīng),GABAa受體,,,α1亞基,,,氯離子

12、通道開放,鎮(zhèn)靜催眠1,,α3亞基,α2亞基,,α5亞基,,,抗焦慮、肌松1,認(rèn)知和記憶功能損害1,抗焦慮2,1.Paul J. Whiting, et al. DDT. 2003; 8(10): 445-450. 2. Rebecca Dias, et al. The Journal of Neuroscience. 2005; 25(46): 10682-10688.3. The American Psychiatric Pr

13、ess Textbook of Substance Abuse Treatment.1994; 179-190. 4. Longo LP, et al. Am Fam Physician. 2000;61:2121–2128.,,,,,此外，苯二氮卓類停藥可引起反跳性失眠和撤藥反應(yīng)3，并有導(dǎo)致濫用的傾向4,地西泮安全性不足而應(yīng)限制使用,老年人對地西泮等長效苯二氮卓類藥物敏感性更高，代謝更慢，并增加認(rèn)知功能損害、跌倒等風(fēng)險，因此不建議

14、在老年人中使用2,1. Guidance on the use of zaleplon, zolpidem and zopiclone for the short-term management of insomnia, 2004.2. American Geriatrics Society Updated Beers Criteria for Potentially Inappropriate Medication Use in O

15、lder Adults, 2012.,地西泮等長效苯二氮卓類藥物更易產(chǎn)生次日殘留效應(yīng)，這可能影響精神功能，造成精神運動損害，從而能影響日常行為功能1,,更易產(chǎn)生不良反應(yīng),,指南推薦限制地西泮的使用,勞拉西泮顯著影響精神運動功能,P<0.0001,DSST測試正確數(shù)(個),納入12名健康男性受試者的隨機雙盲對照研究顯示，勞拉西泮顯著影響認(rèn)知和精神運動功能,DSST: 數(shù)字符號替換測試，考察知覺、眼球運動和精確的手部運動等機能整合,D

16、. Allen, et al. European Journal of Clinical Pharmacology. 1993; 45(4): 313-320.,常用苯二氮卓類藥物的總體安全性,以唑比坦作對比,中國成人失眠診斷與治療指南.,苯二氮卓類,艾司唑侖氟西泮夸西泮替馬西泮三唑侖阿普唑侖氯氮卓地西泮勞拉西泮咪達(dá)唑侖,苯二氮卓類藥物治療失眠——適應(yīng)癥or副作用,,,該5種藥物獲得美國FDA批準(zhǔn)用于失眠的治療,,苯

17、二氮卓類藥物兼具鎮(zhèn)靜催眠，當(dāng)用于非治療失眠的用途時，催眠作用易成為藥物副作用,三唑侖在國內(nèi)屬于一類精神藥品管理不推薦用于失眠的治療,失眠并非氯硝西泮的推薦適應(yīng)癥,美國食品和藥物管理局(FDA)處方信息中并未將失眠作為氯硝西泮的適應(yīng)癥1,因氯硝西泮會影響認(rèn)知和運動功能，服用時應(yīng)避免需要精力集中的危險性活動長期過量使用可導(dǎo)致嚴(yán)重的撤藥反應(yīng),《加拿大醫(yī)學(xué)會雜志》推薦2：,由于其藥效強且作用時間長，氯硝西泮不應(yīng)在老年失眠患者中使用,1. K

18、lonopin (clonazepam) Prescribing Information. Available at: http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2009/017533s045,020813s005lbl.pdf. 2. Norman Wolkove, et al. CMAJ. 2007; 176(10): 1449-1454..,,19,,20,苯二氮

19、卓類藥物的問題——停藥反跳,苯二氮卓類藥物按照半衰期長短分為長效、中效和短效藥物其中中短效藥物容易發(fā)生反跳性失眠1,1 中國成人失眠診斷和治療指南2012,咪達(dá)唑侖停藥易引起反彈性失眠,納入6例29~60歲失眠患者的睡眠實驗研究，評估咪達(dá)唑侖對失眠患者睡眠的影響,Monti JM, et al. Eur J Clin Pharmacol. 1982; 21(6): 479-484.,P<0.05,(min),(min),非苯二氮

20、卓類藥物的崛起,唑吡坦的化學(xué)結(jié)構(gòu),20世紀(jì)七、八十年代，人們開始關(guān)注苯二氮卓類藥物的白天鎮(zhèn)靜及對精神和記憶功能損害等不良反應(yīng)，這促成了新一代鎮(zhèn)靜催眠藥的研發(fā),1987年，第一個非苯二氮卓類藥物佐匹克隆上市，迅速成為失眠短期治療的標(biāo)準(zhǔn)藥物,佐匹克隆的化學(xué)結(jié)構(gòu),其他非苯二氮卓類如扎來普隆、右佐匹克隆相繼投入臨床使用,現(xiàn)今，非苯二氮卓類以其良好的安全性正逐漸取代苯二氮卓的地位成為失眠治療的標(biāo)準(zhǔn)藥物,1988年，第一個非苯二氮卓類藥物唑吡坦上市

21、， 迅速成為失眠短期治療的標(biāo)準(zhǔn)藥物,非苯二氮卓類鎮(zhèn)靜催眠藥概述,對苯二氮卓類藥物不良反應(yīng)的日益關(guān)注促成了新一代非苯二氮卓類鎮(zhèn)靜催眠藥的問世。自上個世紀(jì)80年代末期以來，該類藥物發(fā)展迅速，目前投入臨床使用的有唑吡坦、佐匹克隆、扎來普隆、右佐匹克隆,唑吡坦的化學(xué)結(jié)構(gòu),佐匹克隆的化學(xué)結(jié)構(gòu),扎來普隆的化學(xué)結(jié)構(gòu),右佐匹克隆的化學(xué)結(jié)構(gòu),非苯二氮卓藥物中唑比坦受體結(jié)合特異性更好,,1.黃薛冰, 等. 臨床精神醫(yī)學(xué)雜志. 2000; 10(4)

22、: 253-254. 2. Paul J. Whiting, et al. DDT. 2003; 8(10): 445-450. 3. Rebecca Dias, et al. The Journal of Neuroscience. 2005; 25(46): 10682-10688. 4. Darcourt G, et al. J Psychopharmacol. 1999; 13(1): 81-93. 5. Robert

23、 E, er al. The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 2006; 317(1): 369-377. 6. Withdrawal Assessment Report for Lunivia, European Medicines Agency.,唑吡坦是第二個非苯二氮卓類鎮(zhèn)靜催眠藥，選擇性作用于GABAa-α1亞基，增加受體與GABA的親和力，從而導(dǎo)致

24、氯離子通道開放，引起細(xì)胞膜超極化，抑制神經(jīng)細(xì)胞元激動1,非苯二氮卓類藥物半衰期較短,非苯二氮卓類藥物的藥代動力學(xué)特點,數(shù)據(jù)來源: 藥智數(shù)據(jù).,薈萃分析：非苯二氮卓類藥物治療失眠療效肯定,最新發(fā)表的meta分析匯總了既往高質(zhì)量的有關(guān)非苯二氮卓類藥物治療失眠的臨床研究數(shù)據(jù)13項研究4378例患者非苯二氮卓類藥物治療組較對照組能夠顯著降縮導(dǎo)睡眠儀監(jiān)測的睡眠潛伏期以及患者主觀睡眠潛伏期納入meta分析的主要非苯二氮卓類藥物為常用的

25、唑比坦和扎來普隆,,,Huedo-Medina T B, Kirsch I, Middlemass J, et al. . BMJ: British Medical Journal, 2011, 345: e8343-e8343.,非苯二氮卓類藥物顯著縮短入睡時間，減少覺醒次數(shù),失眠患者組(n=27)、正常對照組(n=33)，患者組給予唑吡坦治療，通過多導(dǎo)睡眠圖(PSG)連續(xù)監(jiān)測唑吡坦對失眠患者睡眠腦電活動的影響,患者組睡眠潛伏期時間

26、 (min),P<0.01,李素芳, 等. 中國神經(jīng)精神疾病雜志. 2008; 34(5): 303-305.,納入95例失眠患者的雙盲隨機對照實驗，分別給予唑吡坦(n=47)和三唑侖(n=48)治療，于第8~90天內(nèi)評估臨床睡眠指標(biāo)，對比唑吡坦和三唑侖的療效和安全性,8,15,30,45,60,75,90,0.0,-0.5,-1.0,-1.5,-2.0,-2.5,-3.0,*,*與三唑侖相比P<0.05,唑吡坦,三唑侖,與

27、基線相比次數(shù)變化值,唑吡坦與三唑侖治療后夜間醒來次數(shù)變化,R. Pagot, et al. Current Therapeutic Research. 1993; 53(1): 88-97.,睡眠潛伏期(min),治療天數(shù)(日),非苯二氮卓類較苯二氮卓類藥物安全性更好,中國成人失眠診斷與治療指南. 中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會睡眠障礙學(xué)組, 2012.,行養(yǎng)玲, 等. 中國行為醫(yī)學(xué)科學(xué)雜志. 2002; 11(2): 186.,唑吡坦不易產(chǎn)生

28、宿醉效應(yīng)和反跳性失眠,納入20名失眠患者的自身對照開放性研究，先后給予唑吡坦和阿普唑侖治療一周并于次日清晨評估療效與安全性指標(biāo),不良反應(yīng)發(fā)生率 (%),納入479例慢性原發(fā)性失眠患者的雙盲等效性實驗，分別給予唑吡坦和佐匹克隆治療，14天后停藥并隨訪一周，比較兩組在隨訪時的睡眠指標(biāo)與基線值相比的變化情況,P=0.005,患者比例(%),S TSUTSUI, et al. The Journal of International Medic

29、al Research. 2001; 29: 163-177.,,,阿普唑侖唑吡坦,納入16名健康受試者(平均年齡24.5歲)的雙盲交叉研究，使用駕駛測試評估氟硝西泮、佐匹克隆、唑吡坦的次日殘留效應(yīng),唑吡坦不影響次日行為功能,唑吡坦對次日駕駛表現(xiàn)的影響顯著低于佐匹克隆與氟硝西泮,M. L. Bocca, et al. Psychopharmacology. 1999; 143: 373-379,91.5%,非苯二氮卓類藥物不影響次日認(rèn)

30、知和記憶功能,唑吡坦對次日記憶和認(rèn)知功能的影響顯著低于氟硝西泮,P<0.05,納入12名失眠患者的對照研究，評估唑吡坦和氟硝西泮對日間認(rèn)知功能的影響,Dujardin K, et al. Pharmacopsychiat. 1998; 31: 14-18.,符號識別正確率,聽力測試正確數(shù),單詞記憶正確數(shù),苯二氮卓類受體激動劑藥物比較小結(jié),兩類藥物作用機制和藥代特點的差異使得非苯二氮卓藥物在失眠治療方面更受推薦,扎來普隆的療效與安全

31、性,納入238名失眠患者的多中心隨機雙盲對照研究，分別給予唑吡坦(n=120)和佐匹克隆(n=118)治療2周，結(jié)果顯示唑吡坦和扎來普隆治療失眠療效相當(dāng),患者人數(shù)(名),P>0.05,李樂華, 等. 中國新藥與臨床雜志. 2003; 11(22): 667-670.,佐匹克隆的療效和安全性,納入479例慢性原發(fā)性失眠患者的雙盲等效性實驗，分別給予唑吡坦和佐匹克隆治療，對比唑吡坦和佐匹克隆的療效和安全性，唑吡坦組入睡時間改善比例以及

32、發(fā)生反跳性失眠的患者比例顯著低于佐匹克隆組,入睡時間得到改善的患者比例(%),P=0.041,S TSUTSUI, et al. The Journal of International Medical Research. 2001; 29: 163-177.,P=0.005,患者比例(%),右佐匹克隆治療失眠的優(yōu)劣,,優(yōu)勢,劣勢,縮短睡眠潛伏期的同時改善睡眠維持1第一個經(jīng)FDA指定能長期服用(>6個月)的鎮(zhèn)靜催眠藥物2,經(jīng)CY

33、P3A4酶代謝，易發(fā)生藥物間相互作用，在服用中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制劑的患者中應(yīng)減量1由于對胎兒有影響而被FDA劃為C類孕婦用藥(依照推薦度強弱分為(A,B,C,D,X)1動物模型實驗中顯示其具有致癌性1增加頭痛、呼吸道感染、口干、眩暈、皮疹、味道不佳(達(dá)34%)和嗜睡的風(fēng)險1,1. Lunesta? (eszopiclone) prescribing information, Sepracor Pharmaceuticals. Avai

34、lable at: http://www.lunesta.com/PostedApprovedLabelingText.pdf. 2. Benjamin Chavez, et al. P&T®. 2005; 30(7): 388-391.,鎮(zhèn)靜催眠藥物種類繁多，如何選擇呢？,,,療效,安全性,阿普唑侖,苯二氮卓類,非苯二氮卓類,艾司唑侖,地西泮,勞拉西泮,……,唑吡坦,佐匹克隆,右佐匹克隆,扎來普隆,治療失眠藥物選擇

35、需考慮的因素,把握獲益與風(fēng)險的平衡，兼顧個體化原則,,,,,,,現(xiàn)患的其他疾病,癥狀的針對性,既往用藥反應(yīng),患者一般狀況,藥物相互作用,藥物不良反應(yīng),非苯二氮卓類是指南推薦的失眠治療首選藥物,對GABAA-?1亞基更具選擇性，主要發(fā)揮催眠作用,,中國成人失眠診斷與治療指南. 中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會睡眠障礙學(xué)組. 2012.,慢性失眠應(yīng)使用非苯二氮卓類藥物間歇治療,對于慢性失眠患者，從安全角度和服藥的依從性方面考慮，提倡非苯二氮卓類藥

36、物間歇治療，即每周選擇數(shù)晚服藥而不是連續(xù)每晚用藥,《中國成人失眠診斷與治療指南》,間歇治療(每周給藥3~5次),患者根據(jù)睡眠需求按需服用,預(yù)期入睡困難時：于上床睡眠前5~10分鐘服用根據(jù)夜間睡眠的需求：于上床后30分鐘仍不能入睡時服用夜間醒來無法再次入睡，且距預(yù)期起床時間大于5小時，可以服用(僅適合使用短半衰期藥物)根據(jù)白天活動的需求(次日有重要工作或事務(wù)時),于睡前服用,中國成人失眠診斷與治療指南. 中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會睡眠

37、障礙學(xué)組, 2012.,伴呼吸系統(tǒng)疾病失眠患者的藥物治療,睡眠呼吸障礙合并失眠,慢性阻塞性肺病、睡眠呼吸暫停低通氣綜合征,慎用BZDs,輕-中度COPD穩(wěn)定期,non-BZDs唑吡坦和佐匹克隆尚無呼吸功能不良反應(yīng)報道,老年睡眠呼吸暫停,單用唑吡坦等短效促眠藥物可獲益,高碳酸血癥明顯的COPD急性加重期、限制性通氣功能障礙失代償期,禁用BZDs,褪黑素受體激動劑雷美爾通,,美國《臨床睡眠醫(yī)學(xué)雜志》指南推薦原發(fā)性失眠藥物治療首選唑吡坦,

38、指南指出：原發(fā)性失眠藥物治療首選短效/即效苯二氮卓受體激動劑或雷美替胺。包括唑吡坦、扎來普隆、右佐匹克隆、三唑侖和替馬西泮,半衰期很短，因此可縮短睡眠潛伏期而對睡眠維持作用不大,,扎來普隆,雷美替胺,,唑吡坦,右佐匹克隆,替馬西泮,,,半衰期較長，因此可改善睡眠維持，也更易產(chǎn)生殘留效應(yīng),三唑侖,,可引起反跳性焦慮，不作為一線鎮(zhèn)靜催眠藥物,S Schutte-Rodin, L Broch, et al. Journal of Cl

39、inical Sleep Medicine. 2008; 4(5): 487-504.,NICE推薦：需考慮非苯二氮卓類藥物不良反應(yīng)換藥,,對非苯二氮卓類藥物(如唑吡坦)無反應(yīng)的失眠患者不應(yīng)更換為其他非苯二氮卓類，僅當(dāng)患者經(jīng)歷藥物引起的不良反應(yīng)(如佐匹克隆的金屬味道)時才可更換；,由于佐匹克隆的宿醉風(fēng)險，65歲以上現(xiàn)服用佐匹克隆的老年患者如需繼續(xù)服藥，應(yīng)更換為唑吡坦；,現(xiàn)服用佐匹克隆的工作年齡人群如經(jīng)歷宿醉效應(yīng)和不良味道，應(yīng)允許更換為

40、其他非苯二氮卓類藥物。,Guidelines for the Inpatient Treatment of Insomnia in Adult, Version 3.,,,總結(jié),TMS可用于研究和治療睡眠障礙,47,The neurobiology, investigation, and treatment of chronic insomniaRiemann et al., Lancet Neurol 2015,睡眠障礙是很多內(nèi)科疾

41、病，神經(jīng)疾病和精神障礙的癥狀表現(xiàn)。作為一類疾病，睡眠障礙會造成沉重的健康經(jīng)濟負(fù)擔(dān)，并且是心臟疾病、精神障礙包括認(rèn)知損傷發(fā)生的風(fēng)險因素，上述疾病的發(fā)展進(jìn)程睡眠障礙的治療包括苯二氮草類藥物、苯二氮草類受體拮抗劑和認(rèn)知行為療法。而當(dāng)前磁刺激和電刺激也成為治療和研究睡眠障礙的熱點,使用TMS探索神經(jīng)可塑性及皮質(zhì)興奮性,Scalise運用TMS研究了健康睡眠者在一晚片段化睡眠之后的實踐依賴可塑性（practice-dependent plast

42、icity）和皮質(zhì)抑制/興奮性，發(fā)現(xiàn)運動閾值（MT）和斯坦福嗜睡量表評分顯著增加，但運動誘發(fā)電位、靜止期和皮層內(nèi)抑制未見明顯變化。研究結(jié)果提示片段化睡眠可破壞夜間睡眠和增加白天的嗜睡。但上述結(jié)果同TMS改變的睡眠剝奪的結(jié)果并不一致，研究者認(rèn)為睡眠剝奪和片段化睡眠的表現(xiàn)不同是基于作用的運動皮質(zhì)的腦網(wǎng)絡(luò)不同,48,Scalise et al., Sleep Med 2014,使用TMS探索失眠患者皮質(zhì)興奮性,49,Werf et al.

43、, Biol Psychiatry 2008,由于失眠患者存在腦結(jié)構(gòu)和功能異常，有研究者運用TMS作為研究工具發(fā)現(xiàn)失眠患者的皮層內(nèi)興奮存在異常，并提示降低的皮層內(nèi)易化可能是失眠患者的狀態(tài)標(biāo)記物,使用TMS探索慢性失眠者的神經(jīng)可塑性,50,Salas et al. Sleep 2014,約翰霍普金斯醫(yī)學(xué)院的Salas等使用TMS評估CI同健康睡眠者的使用依賴性可塑性 (use-dependent plasticity)。研究發(fā)

44、現(xiàn)CI的神經(jīng)可塑性改變多于健康睡眠者，由于CI缺乏皮質(zhì)間抑制使其皮質(zhì)間的聯(lián)系增多。該研究為探索治療慢性失眠提供了新的角度,TMS改善睡眠結(jié)構(gòu),51,有研究者比較了rTMS、藥物及心理治療對于失眠的療效，發(fā)現(xiàn)接受為期2周的rTMS治療在改善3期睡眠及REM睡眠顯著優(yōu)于另外兩組。并且失眠復(fù)發(fā)率也是rTMS組最低。研究結(jié)果提示，rTMS組能夠改善睡眠結(jié)構(gòu)，顯著減少身體覺醒水平，提供了一種更好的長程治療方式,Jiang et al., Cel

45、l Biochem Biophys 2013,TMS影響睡眠結(jié)構(gòu)及睡眠效率,瑞士的Khatami探索了運用θ波脈沖刺激（TBS）作用于失眠癥患者的DLPFC。研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，TBS可顯著影響睡眠的鞏固，2期睡眠的潛伏期和睡眠效率，但對于睡眠剝奪或精神運動性失眠患者沒有作用，同TBS類型或作用靶點無關(guān)。并且TBS的影響可持續(xù)一整天。該研究為更深入的探索運用TBS治療睡眠障礙奠定了基礎(chǔ),52,Khatami et al., Front Hum

46、 Neurosci 2014,使用TMS探索OSAS患者運動皮層抑制性,53,Das et al., Sleep Med 2013,為了證實OSAS患者存在皮層興奮性異常，研究者給予13例未經(jīng)治療的OSAS患者和12名健康對照10HZ的rTMS刺激其運動皮層，發(fā)現(xiàn)OSAS患者對rTMS無反應(yīng)，提示OSAS患者存在運動皮層抑制,TMS對不寧腿綜合征的治療作用,54,Yang et al., Chin Med J (Engl) 2015,無

47、創(chuàng)性的rTMS可改善皮質(zhì)興奮性，因此被認(rèn)為可以用于治療大腦過度興奮或輕度興奮障礙我國學(xué)者發(fā)現(xiàn)，40例不寧腿綜合征患者接受高頻rTMS（10HZ, 100%MT，18天內(nèi)予14次治療）刺激運動皮質(zhì)支配腿部運動的腦區(qū)。結(jié)果證明，高頻rTMS可以顯著改善運動系統(tǒng)異常、睡眠障礙和不寧腿綜合征患者的焦慮。提示rTMS可能是治療不寧腿綜合征的有效策略,TMS可改善睡眠剝奪后的認(rèn)知功能,美國科羅拉多大學(xué)的Luber研究員認(rèn)為運用fMRI-rTM

48、S（2天，4次刺激）刺激左側(cè)額葉皮質(zhì)，可通過改善神經(jīng)可塑性，調(diào)節(jié)局部神經(jīng)環(huán)路，減輕睡眠剝奪造成的working memory損傷 分組：Active+5HZ+睡眠剝奪 Sham+5HZ+睡眠剝奪 Active+5HZ+無睡眠剝奪 Sham+5HZ+無睡眠剝奪,55,rTMS刺激組WM同無睡眠剝奪的受試者表現(xiàn)相同，而偽刺激組WM表現(xiàn)為睡眠剝奪,Luber et al., Sleep 2013,人有了知識