以毒攻毒淺談肉毒素的臨床應用最終版 胡仕強

1、以毒攻毒， 淺談肉毒素的臨床應用,神經內科科二病區(qū) 胡仕強,肉毒素的前世今生肉毒素的藥理毒理肉毒素的臨床應用面肌痙攣診治品種、配制及注意事項,內容提要,一、肉毒素的前世今生,什么是肉毒毒素?(肉毒神經毒素,肉毒桿菌神經毒素，肉毒梭菌毒素 ),是肉毒梭菌( Clostridiumotulinum)在生長繁殖過程中產生的一種細菌外毒素一種厭氧菌，其孢子常規(guī)在土壤中，與產生破傷風毒素的細菌屬同

2、一科在合適的條件下（10oC，無氧，合適的酸度）孢子生長為梭菌細菌繼續(xù)產生大量的孢子或自溶將毒素釋放出來不同的菌株(如Hall株,Bean株)產生不同亞型的神經毒素(分為 A、B、C、D、E、F、G等7個抗原型), 其中A型毒力最強是導致肉毒中毒(Botulism)的原因,歷史和發(fā)展（1）,,1920s,1944,1946,首次沉淀純化A型肉毒毒素（H.Sommer),Schantz 開始研究其特性和應用,Lammanna首次分

3、離出A型肉毒素結晶,1820,1895,,Justinus Kerner 推測“臘腸毒” 作用原理，并提出應用于治療的可能性,E Van Ermengem 分離肉毒梭狀芽胞桿菌,,,,,,1960’s – 1970’s,1978,1984,Schantz 和Scott 繼續(xù)研究,Scott在猴子身上進行A型肉毒毒素治療斜視的試驗,Scott 獲得FDA批準在人身上進行試驗（眼瞼痙攣，半面肌痙攣）,1950’s,1950’s – 1960

4、’s,,V Brook 證實A型肉毒毒素阻斷乙酰膽堿釋放,純化過程優(yōu)化 (Duff and Schantz),,,,,MF Brint 用于治療眼瞼痙攣，半面肌痙攣 斜頸，喉部肌張力障礙，書寫痙攣等…,,歷史和發(fā)展（2）,,1998,2006,2009,FDA 批準低蛋白劑型 每100單位 5ng,1989,1997,,Allergan獲得FDA批準以 BOTOX 商品名上市；用于治療眼瞼痙攣，斜視和第VII神經功能紊亂,Allerga

5、n 公司獲得對A型肉毒素的所用權,,,,1998年6月中國藥品監(jiān)督管理局批準保妥適®用于治療眼瞼痙攣、面肌痙攣及相關病灶肌張力障礙。,2006年6月GSK在中國上市保妥適®,2002,FDA批準美容適應癥,,,,,83個國家22個適應癥,2月11日獲中國SFDA批準用于皺眉紋,歷史和發(fā)展（3）,生物制品的特定,沒有仿制品的概念肉毒毒素是一類產品名，而非通用名與疫苗接近產品本身沒有專利，生產工藝專利用單位（U

6、nit）衡量，單位之間不能換算很容易得到，很難提純，很難恒定,不可認為肉毒毒素是相同的彼此不可換算,FDA 最新通告：,單位的定義,生物制品用單位(Unit),而不用mg衡量肉毒素單位定義:1 Unit (單位) = i.p. LD50小鼠腹膜內注射配制后的本品溶液的半數致死量(LD50) 不同廠家的肉毒素單位（Unit）彼此不能互換有各自的實驗和檢測方法,,說明書：本品的推薦劑量不可與其他肉毒梭菌毒素制劑的劑量互換。,

7、文獻上關于保妥適®的推薦劑量只適用于保妥適®，對其他A型肉毒毒素不一定適用。,滅菌方法,肉毒桿菌芽胞抵抗力很強，干熱180℃，5-15分鐘，濕熱100 ℃， 5小時，高壓蒸氣121 ℃ ，30分鐘，才能殺死芽胞。肉毒毒素對酸的抵抗力特別強，胃酸溶液24小時內不能將其破壞，故可被胃腸道吸收，損害身心健康。,肉毒桿菌在自然界分布廣泛，土壤中?？蓹z出，偶亦存在于動物糞 。我國引起肉毒毒素中毒的食品是家庭自制的發(fā)酵食品

8、，如：豆瓣醬、豆醬、豆豉、臭豆腐等。也有少數發(fā)生于各種不新鮮肉、蛋、魚類食品。日本以魚制品引起中毒較多。歐美多以肉制品引起中毒較多。,來 源,用途,1、生化武器2、醫(yī)用,1、生化武器 軍隊常常將這種毒素用于生化武器。人們食入和吸收這種毒素后，神經系統(tǒng)將遭到破壞，出現頭暈、呼吸困難和肌肉乏力等癥狀。2、醫(yī)用 用于治療面部痙攣和其他肌肉運動紊亂癥 ，以及除皺。,不是個合適的生化武器,溫度、濕度，空氣和光照

9、都會使毒素降解霧狀的毒素，很不穩(wěn)定常規(guī)的消毒方法既能使其滅活 氯， 加熱85?C5分鐘人與人不能傳播存在肉毒素抗毒素 （但對已經存在的癥狀無效）,高純度的保妥適®治療不會導致肉毒中毒,肉毒中毒: 肉毒毒素導致的一種全身性的反應保妥適是高度純化的肉毒素局部注射治療,直接注射在相關肌肉或腺體上如劑量合適,很少彌散到其它肌肉治療劑量與中毒劑量相差很遠皺眉紋標準劑量： 20U,致死劑量 (70kg 人)靜脈注

10、射 3,000 單位,要導致死亡,需靜脈注射30瓶以上保妥適®,每瓶保妥適®只含100單位純化的肉毒素,,,每瓶保妥適含蛋白5ng1ng = 10-9 g,保妥適®是局部用藥,Aoki, Neurology 2003; 60(5 Suppl 1):A212-A213 ABS-P03. 088,本研究的臨床相關性有待明確,,靶肌肉,鄰近肌肉,全身作用,在治療劑量內，血液中檢測不到肉毒素,二、肉毒

11、素的藥理毒理,基本藥理,單位的定義有效性安全性抗原性,前體毒素－900 KD 復合體HA (Haemagglutinin) ,血凝素NTNH non-toxic non-haemagglutinins 非血凝素蛋白,,肉毒素結構,150 KD,100 KD,50 KD,與靶位受體結合，促輕鏈內轉,以鋅肽鏈內切酶實施毒效,血凝素維持毒素三維結構穩(wěn)定影響結構因素：熱變性，堿性條件空氣/液體介面形成的氣泡改變毒素形態(tài)，氮氣/

12、二氧化碳稀釋至過低濃度,,作用機理(1),作用機理(2),尚有其它作用機理 – 如疼痛,作用過程,主要步驟：結合（Binding） ： A型肉毒素的重鏈與運動神經終板上的乙酰膽堿受體高親和結合攝入（Internalization)：毒素通過受體介導的胞飲作用進入細胞內。這一過程中神經末端細胞膜將毒素包裹，在神經末梢內形成毒素囊泡。攝入后，肉毒素的輕鏈從囊泡中被釋放到胞漿內，現在已非常明確輕鏈具有阻斷神經遞質的功能結構。阻斷

13、 （Blocking)A型肉毒素通過裂解膽堿能神經末梢突觸前膜內SNAP-25而阻滯乙酰膽堿的釋放。SNAP-25是一種在細胞膜上促使神經末梢內囊泡與突觸前膜順利融合并釋放乙酰膽堿的必需蛋白質。這過程阻止肌肉收縮，但并不影響神經遞質的分泌和儲存，也不影響電信號沿神經纖維傳導。神經芽生 (Sprouting)充分證據表明肉毒素介導的神經肌肉接頭的化學去神經化作用并沒有影響終板區(qū)域，也沒有影響軸突的生長，芽神經與終板結合連接釋放神經遞

14、質神經再生“芽生”是暫時的，會逐漸消退，原始的神經肌肉接頭恢復功能。,,乙酰膽堿的作用,顱神經,骶神經,胸腰神經,節(jié)前 神經節(jié) 節(jié)后,CNS,副交感神經,交感神經,交感神經,交感神經,軀體運動神經,Ach,Ach,Ach,Ach,Ach,Ach,Ach,N,M,交感神經,NE,? ?,N,N,N,N,Ach,M,D,N,,Epi,Ach,膽堿能性神經：

15、運動神經全部植物神經節(jié)前纖維大多數副交感神經節(jié)后纖維支配小汗腺和血管肌肉的交感神經節(jié)后纖維,疼痛作用的發(fā)現-Rejia 試驗,基本設計：36個病人有疼痛性斜頸隨機，雙盲分成4組 25U,50U,100U,及 150U一個治療周期，每周觀察直至12周觀察指標：主要終點：TWSTRS ( Totonto Western Spasmodic Torticollis Rating Scale) 疼痛頻率疼痛強度次要終

16、點醫(yī)生及病人 全球評定量表（Global Assessment Scale),Reljia 試驗結果,組1：25 U,組2：50U,組3：100 U,組4：150 U,,疼痛和斜頸均無變化,,斜頸無改變，但疼痛改善,疼痛改善1周后改善斜頸2周后改善,,結論：保妥適可能有直接止痛效果，獨立于其肌肉放松的效果,軀體運動神經元 Α-梭外肌-收縮減少γ – 梭內肌-傳入信號減弱,內臟運動神經元-內臟平滑肌收縮減少腺體分泌減少,痛

17、覺感受器,,,,肉毒毒素阻滯位點,作用機理的臨床意義,抗原性,抗原: 能觸發(fā)抗體產生的外來分子，抗原表面有非常特異性的抗體結合部位，這稱為抗原決定簇。抗體: 抗體（也稱為免疫球蛋白[Ig]）是針對抗原而產生的。只有相對應的抗原決定簇出現時，抗體才被激活。免疫應答反應具有記憶和強化功能,效果不佳不都是因為抗體,注射技術不正確如劑量過低或注射在錯誤的肌肉上對所注射的肌肉功能了解不全沒有注射所有引起癥狀的肌肉要達到功能效果還需

18、控制拮抗肌肌肉攣縮已到固定程度,減少抗體產生的危險,每次使用最低劑量也就是降低接觸神經毒素蛋白(ng)的可能延長使用間隙由產品的作用時間決定使用高純度，性質穩(wěn)定/均一的產品 新配方大大降低抗體的產生率*,Jankovic et al. (2003)Yablon et al. (2005):,三、肉毒素的的臨床應用,臨床應用范圍,偏側面肌痙攣痙攣性斜頸眼瞼痙攣，Meige綜合征疼痛：偏頭痛，帶狀皰疹后神經痛康復治療－

19、改善肌肉痙攣美容，賁門痙攣，Oddi括約肌痙攣，便秘，手足多汗,目前的進度,,,,,,面肌痙攣,,眼瞼痙攣,可開展的項目－肢體痙攣,痙攣的傳統(tǒng)治療,屈肘畸形,肘關節(jié)皮膚浸漬、發(fā)紅和褶皺區(qū)皮損 影響穿衣和伸臂動作 可能影響站立平衡和步態(tài) 影響外觀,屈腕畸形,穿衣鉤住袖管 被動活動疼痛 腕管綜合征和腕關節(jié)半脫位,1. Mayer NH, Esquenazi A. Phys Med Rehabil Clin N Am. 2003;

20、14:855-883.2. Mayer NH et al. Muscle Nerve. 1997;20(suppl 6):S21-S35.,握拳/拇指陷入手掌畸形,手指向手掌內屈曲不能清洗手掌可導致皮膚浸漬潰爛,Mayer NH, Esquenazi A. Phys Med Rehabil Clin N Am. 2003;14:855-883,可開展項目:疼痛的治療,機理:肉毒素能減少體內膽堿能神經元或神經纖維痛覺神經肽的局部釋放

21、。 神經肽釋放減少能降低痛覺的局部敏感性。－頭痛，皰疹后疼痛 偏頭痛有效率77.5％。 平均作用時間5.6M。 副作用輕微，短暫。 注射部位：前額部，顳部 。,43,除皺,瘦臉,瘦小腿,去汗,去眼袋,提升塑性,皺紋是如何形成的,動態(tài)性皺紋因面部表情肌長期運動收縮而造成的紋路，包括：額紋、眉間紋、魚尾紋、鼻背部皺紋、頸闊肌紋等,靜態(tài)性皺紋通常是過度的日曬引起的，最常見的是眶周和口周 等部位，臨床表現主要為很細小的永

22、久的皺紋,http://eladies.sina.com.cn/zx/2012/0724/11411171936.shtml,2012年美國微創(chuàng)美容手術TOP5,2012年面部整容手術增長最快，前5位微創(chuàng)手術如下,A型肉毒毒素軟組織填充微晶磨皮術脈沖光治療激光皮膚磨削術,610萬例， 8%,200萬例， 5%,110萬例， 2%,110萬例， 4%,97.4萬例， 8%,1. 上表的數據摘自ASPS（美國整形

23、外科協(xié)會）的統(tǒng)計數據,A型肉毒毒素在微創(chuàng)整形領域應用廣泛,,注射肉毒素后,注射肉毒素前,除皺效果,注射后2—3天出現肌肉松弛，10—14天達到高峰，肌肉完全松弛、麻痹，此時效果最好，持續(xù)5—10個月不等，逐漸減弱消失，平均一年可注射3次,注射效果圖,肉毒素除皺針劑優(yōu)勢,1、不開刀、不手術、隨做隨走，無須恢復期，瘦臉后效果自然，美觀； 2、注射無創(chuàng)傷、無痕跡、瓜子臉悄然形成； 3、注射時間短、見效快速，每次注射僅需10分鐘，一周后即可

24、明顯見效，個別人群更是3天就能瘦下來； 4、注射過程簡單，操作方便，只有細微蚊叮感，無需麻醉； 5、注射后不用做按摩或其他特殊護理，不影響正常生活、工作。,BOTOX® 臨床應用范圍日益擴大,失馳緩癥,多汗癥*,偏頭痛,痙攣性斜頸*,腦癱,,眼瞼痙攣*,神經肌肉,自主神經,感覺神經,,,,膀胱,美容*,保妥適?全球被批準情況,83個國家，22個適應癥,保妥適®在中國的適應癥,1998： 眼瞼痙攣、面肌痙攣及相關

25、 局灶性肌張力障礙。,2009年2月：暫時改善65歲及65歲以下成人因皺眉肌/或降眉間肌活動引起的中度至重度皺眉紋。,,,,,,四、面肌痙攣診治,面肌痙攣（Hemifacial spasm)是一種外周性肌張力障礙疾病，其發(fā)病與性別無關，其發(fā)病率約為10/10萬。臨床以一側面神經所支配肌群的漸進性、無規(guī)律、不自主、陣發(fā)的強直或陣攣性收縮為特征，常起始于眼輪匝肌，隨即波及到口輪匝肌，嚴重者累及頸闊肌，雙側受累者罕見。面肌痙攣常有損患者

26、形象，加重其心理負擔、影響社交。,概述,1.面肌痙攣又稱面肌抽搐，表現為一側面部不自主抽搐。,2.抽搐呈陣發(fā)性且不規(guī)則，程度不等，可因疲倦、精神緊張及自主運動等而加重。,3.起病多從眼輪匝肌開始，然后涉及整個面部。,4.本病多在中年后發(fā)生，常見于女性。,特 點,原發(fā)型：在靜止狀態(tài)下也可發(fā)生，痙攣數 分鐘 后緩解，不受控制,繼發(fā)型：面癱后遺癥產生，只在做眨 眼、抬眉等動作產生,分 型,血管

27、因素,病 因,小腦前下動脈（AICA）小腦后下動脈（PICA）,面神經的出腦干區(qū)存在壓迫因素是HFS產生的主要原因,長期血管壓迫造成面神經脫髓鞘病變,病因研究進展,1.血管因素：目前已知大約有80%--90%的面肌痙攣是由于面神經出腦干區(qū)(RCZ)存在血管壓迫所致。-------是主要原因 。2.非血管因素：橋腦小腦角的非血管占位性病變如肉芽腫、腫瘤和囊腫等因素亦可產生面肌痙攣；后顱窩的一些占位性病變也可導致面肌痙攣。在年輕患者中

28、局部的蛛網膜增厚可能是引起面肌痙攣的主要原因之一。3.其它因素 面神經炎后遺癥，引起面神經的髓鞘脫失，形成各軸索之間的不正常傳導，而引起面肌痙攣 。,發(fā)病機制,小腦前下動脈小腦后下動脈小腦上動脈,橋腦小腦角的非血管占位性病變,,,其他因素如面神經炎后遺癥,,局部脫髓鞘,“偽突觸”形成,異位興奮,,,面肌痙攣,,,,形成血管襻或異位,面 神 經受 壓,2.若有，往往是兩側先后起病，多一側抽搐停止后，另一側再發(fā)作，而且抽搐

29、一側輕另一側輕重,1.雙側面肌痙攣者甚少見。,3.雙側同時發(fā)病、同時抽搐者未見報道。,0級：無痙攣 1級：外部刺激引起瞬目增多或面肌輕度顫動 2級：眼瞼、面肌自發(fā)輕微顫動，無功能障礙 3級：痙攣明顯，有輕微功能障礙 4級：嚴重痙攣和功能障礙,功能障礙：如病人因不能持續(xù)睜眼而無法看書，獨自行走困難。,Cohen痙攣強度分級,臨床表現,,,診斷：根據臨床特征性表現及無神經系統(tǒng)陽性體征。診斷不難。鑒別診斷： 1.功能性眼瞼痙攣：發(fā)

30、生于老年婦女，常雙側性，無下半部面肌抽搐。2.習慣性面肌抽動癥：多發(fā)生在兒童及青年，常為較明顯的肌肉收縮，與精神因素有關。,3.Meige綜合征 也稱為瞼痙攣-口下頜肌張力障礙綜合征，表現兩側瞼痙攣，伴口舌、面肌下頜、喉和頸肌肌張力障礙，老年婦女多發(fā)。 4.神經精神抑制劑引起面肌運動障礙:有新近服用奮乃靜、三氟拉嗪、氟哌啶醇等強安定劑或甲氧氯普胺的病史，表現為口的強迫性張大或閉合，不隨意舌外伸或卷縮等。,治療進展－－藥物

31、治療,對于發(fā)病初期和癥狀輕微的患者可酌情選用藥物治療。主要包括卡馬西平、抗膽堿能類藥物、巴氯芬、氯硝安定、氟哌啶醇等。但長期療效欠佳且有較多副作用,尤其是老年患者容易出現嗜睡、眩暈、共濟失調、無力等副作用。,20 世紀90年代中期有學者嘗試將新型抗癲癇藥物加巴噴丁用于面肌痙攣的治療。最近的一項開放性臨床藥物試驗顯示,23 例面肌痙攣患者口服900～2400 mg 加巴噴丁,其中16例(69.57 %) 痙攣癥狀改善且耐受良好。B

32、andini等對5例患者使用加巴噴丁治療后,快速明顯改善痙攣癥狀且無顯著的副作用。但上述結果有待于大樣本隨機雙盲安慰劑對照試驗的進一步驗證。,治療進展－A型肉毒桿菌毒素局部注射治療,抑制刺激性及自發(fā)性乙酰膽堿的釋放,從而產生一種化學去神經作用。在歐美國家A型肉毒毒素局部注射已成為面肌痙攣的首選對癥治療手段。主要的副作用有眼干、瞼下垂、復視、流淚等,但發(fā)生率低且程度輕。一般認為低于500 U 的BTX-A劑量注射是比較安全的。,治療

33、進展－A型肉毒桿菌毒素局部注射治療,一般認為低于500U 的BTX-A單劑量注射是比較安全的。病程長短、痙攣程度、藥物劑量、注射部位、以及患者對藥物的敏感程度均為影響療效的因素,其中正確的注射部位和合適的注射劑量最為重要。有研究表明長期重復治療后，仍然顯著有效，起效時間、達峰時間、療效等級、療效持續(xù)時間均保持不變；且不良反應未加重。,治療進展－ 微血管減壓術,近30 年來由于采用MVD 治療HFS 取得較好的療效,又能保留神經的完整

34、性,不易導致術后面神經麻痹,MVD 已逐漸成為治療HFS 的首選外科治療手段。MVD 治療HFS的治愈率為70%～94.7 % ,總有效率為87.5%～ 99.3 %。術后聽力障礙是MVD 治療HFS 的主要并發(fā)癥，術后耳聾發(fā)生率為8.3%。,藥物治療,苯妥英鈉，卡馬西平 ，VitB6， VitB12,針灸,注射肉毒素,手術治療,面神經干壓榨和分支切斷術,面神經減壓術,面神經垂直段梳理術,面神經毀損術,微血管減壓術（microvac

35、ular decompression，MVD ）,體位,耳后直切口,顯微鏡下觀察橋小腦角區(qū)面聽神經與周圍血管的解剖關系 壓迫面神經的血管袢，確認責任血管 松解蛛網膜與神經、血管的粘連,血管與面神經根部之間充分游離后插入Teflon墊片,并發(fā)癥,MVD術后并發(fā)癥的發(fā)生率為2.6-35.8%,1.面癱 平均恢復時間6周2.聽力障礙 平均恢復時間10周3.腦脊液漏 4.出血、梗死,肉毒素安全嗎？,專家表示肉毒素雖然是一種毒素，但

36、是醫(yī)學應用的濃度比較小，不會影響身體健康的，所以肉毒素是很安全的。,局部不良反應和彌散,——A型肉毒毒素注射后通過細胞外基質向鄰近肌肉的遷移,區(qū)域不良反應,彌散,主要相關,1.中國美容醫(yī)學.2010;19(6):937-40.2. Facial Plast Surg Clin N Am.2005;13: 1-10.,彌散越小，不良反應越少,“不治而愈”的不良反應,4. 王蔭椿. 中國美容醫(yī)學.2002;11(1)88-9115.

37、張利加. 中國現代應用藥學雜志.2003;20(2)155-6.,表情呆板,額部緊繃感,鄰近部位皺紋加深,眉/上瞼下垂下瞼外翻,視力模糊,畏光流淚,面部腫脹,眉形改變,不良反應不治而愈,這些不良反應不但可以采取措施預防和修正，且有效期后可自然消失，恢復到注射前狀態(tài),起效時間和治療間隔,注射后1-7天開始起效，兩周左右能觀察到最大療效，建議兩周時進行復診，根據療效進行調整。,0 1 2 3

38、 4 5 6 7 8 9 10 11 12 … （月）,第1次,第2次,療效持續(xù)3~6月,平均4月,治療間隔≥3個月,第3次,治療間隔≥3個月,……,第N次,療效維持延長至6~10個月,中國美容醫(yī)學.2002;11(1):88-91.,治療間隔應不少于

39、三個月，數次注射后，療效維持延長至6~10個月，有患者反復治療長達4年，療效仍滿意,中毒機理,中毒機理：肉毒梭菌食物中毒是神經毒素型食物中毒。肉毒毒素由胃腸道吸收后，經淋巴和血行擴散，作用于顱腦神經核和外周神經肌肉接頭以及植物神經末梢，阻礙乙酰膽堿(神經傳導介質)釋放，影響神經沖動的傳遞，導致肌肉的松弛性麻痹。,中毒癥狀：肉毒梭菌食物中毒后，主要是神經系統(tǒng)癥狀，以對稱性顱神經損害癥狀為特征。如：視力模糊、眼瞼下垂、復視、瞳孔散大、語言障

40、礙、吞咽困難、呼吸困難、繼續(xù)發(fā)展可由于呼吸肌麻痹引起呼吸功能衰竭而死亡。,中毒癥狀,食源性中毒：有害細菌的蓬勃發(fā)展過程中缺 乏氧氣，如食物、灌裝或保存不 當、環(huán)境毒素。傷口肉毒中毒：傷口被肉毒桿菌孢子感染。嬰兒肉毒中毒：這是肉毒中毒最常見的形式。,中毒類型,,五、品種、配制及注意事項,品種,目前商用肉毒素,保妥適的特點,純度高,質量恒定,肉毒毒素是一種生物產品，其生

41、產工藝遠比化學藥品復雜。很難做到批與批，瓶與瓶之間的質量恒定。 生產過程中不慎被滅活的肉毒毒素無治療作用，但具有免疫原性，可激發(fā)肌體產生抗體，令使用者產生繼發(fā)性無應答。,使用保妥適®，醫(yī)生可精確知道所注射的劑量，無需擔心其他雜質注入使用者體內。,,,得到均一900KD大分子量,900 kDa,500 kDa,Schantz 純化工藝法,均一的900KD分子量,,不容易彌散到周圍肌肉,,保妥適: 900,000 Dal

42、ton,水18 Dalton （50,000倍）,青霉素388.48 Dalton (2,317倍）,,分子量比較,良好的彌散系數,全 身 效 應,,彌散系數 (Diffusion Margin),=,Atr thresh,,ED50,Atr thresh: 注射腓腸肌后引起同側四頭肌萎縮的最低劑量,作為局部注射藥，肉毒素一般沒有口服藥所具有的全身作用在臨床使用中，很多副反應是由于藥物不適當彌散造成的臨近肌肉全身,在達到最

43、大局部效應前就從注射部位彌散出去了,,臨床相關性需進一步確認,保妥適®能更好地集中在靶肌肉上,,,保妥適?使用真空干燥法,真空干燥法Vacuum Dried,液體 － 固體,冰凍干燥法Lyophilized,固體 － 固體,保妥適?,其它A型肉毒素,凍干易形成類毒素無活性，但有免疫原性需要明膠作為穩(wěn)定劑來降低凍干損失量,,,明膠是強致敏劑,明膠可對凍干中的蛋白質起保護作用可能會引起瘋牛病是強過敏源，國際上已不推

44、薦為敷料,國內的臨床實驗也顯示， CBTX-A 組 5 例出現皮疹； BOTOX®組無一例發(fā)生。,Blair et al. J Clin Neurosci 2004;22(Suppl 1):S103-4 ABS-POS3R NOT porcine湯曉芙　萬新華A 型肉毒毒素治療局限性肌張力障礙和肌肉痙攣　中華神經科雜志1999年6月第32卷第3期,含有明膠的肉毒素是強致敏劑反復暴露會增加皮膚過敏率,圖示為動物實驗中的結

45、果,持續(xù)性地在全球收集安全性數據,保妥適?始終是市場的領導者,Source: AGN Global Mkt Research,2007 WW BoNT Market Sales $1.4 B,衡力,衡力®的誕生與發(fā)展,,1993,1920,1992,,1986年瓊·卡拉索（加拿大眼科醫(yī)生）由于無意中發(fā)現這種用來麻痹肌肉神經的藥物可以使患者眼部皺紋消失，經研究后對其首次報道，引發(fā)美容史上肉毒毒素革命。,,,,首次沉淀純

46、化A型肉毒毒素（H.Sommer),1997,中國蘭州生物制品研究所自主研發(fā)的A型肉毒毒素制品—衡力®問世,衡力獲得SFDA生產許可并在中國市場上市,2002,衡力出口海外，至今已在24個國家注冊成功,,衡力獲得SFDA頒發(fā)的GMP證書,2010,,2012年3月,SFDA批準衡力®緩解眉間紋適應癥,,衡力®的產生,蘭州所航拍全景,,蘭州生物所衡力生產車間,衡力®是由中國生物技術股份有限公司下屬

47、企業(yè)蘭州生物制品研究所研發(fā)生產。,中國生物技術股份有限公司簡介,中國生物技術股份有限公司（簡稱“中生股份”）隸屬中國醫(yī)藥集團總公司（國內唯一一家進入2013年世界500強的中國醫(yī)藥企業(yè)），是我國歷史最為悠久的專業(yè)從事衛(wèi)生防疫和疫苗、血清和血液制品研究及生產的機構，是集科研開發(fā)、生產、經營為一體的中國最大的生物技術企業(yè)。是目前全球五大疫苗生產商之一。,衡力® 處方信息,通用名：注射用A型肉毒毒素商品名：衡 力執(zhí)行標準：《中

48、華人民共和國藥典》（2010年版三部）規(guī) 格：50U/瓶 100U/瓶貯藏條件：2-8℃避光保存、運輸有效期：36個月,26. Brodskey MA. Tremor Other Hyperkinet Mov (N Y).2012;2. pii: tre-02-85-417-1. Epub 2012 Aug 6.,美國Oregon大學與Loma Linda大學以及加拿大Ottawa大學共同發(fā)表的一項最新綜述，回顧了1990-

49、2010年共56篇文獻報道，包括了動物實驗以及人體臨床研究，證明：肉毒毒素分子大小、蛋白質組成并不影響彌散,澄清??！彌散和分子大小、蛋白質組成沒有任何關系，注射壓力、濃度和用量是影響彌散的關鍵因素，注射方法也可能影響彌散,彌散與哪些因素相關？,不同品牌的A型肉毒毒素彌散暈直徑大小比較,24.Dermatol Online J.2012 ;18(11):2.,彌散暈直徑隨劑量增高而增加,彌散暈平均直徑（cm）,美國 韓國 法國

50、 中國 德國,不同劑量注射后30天，彌散暈的形成,巴西Costa A 2012年發(fā)表一項單中心、雙盲對照臨床研究，首次將5個國家生產的A型肉毒毒素產品進行彌散暈比較。納入25例軀體多汗的女志愿者，在其上背部注射5種產品5個劑量，30天后檢測彌散暈直徑。結果發(fā)現：中國的衡力注射后產生的彌散暈直徑小于美國及韓國、法國的肉毒毒素產品。,歐洲藥典7.0版,,,中華人民共和國藥典2010版,“衡力”各項質量指標不僅達到國家標準和《歐洲藥典

51、》標準，在內毒素含量等指標上超過了《歐洲藥典》標準。,品質：SFDA唯一批準的A型肉毒毒素生產廠家,經濟：價格更優(yōu),相同劑型劑量，衡力價格更優(yōu)！,衡力®至今已有20年的歷史，是世界三大A型肉毒毒素品牌之一，中國第一品牌。衡力®已經出口海外11年，至今已在韓國、日本等24個國家注冊成功，衡力®的高效性、安全性、品質和性價比得到國內外專家的一致認可。,¥1900-2200,¥900

52、,2008-2012中國A型肉毒毒素市場份額(IMS Data ,by volume),配制方法,配制步驟: 1,最好在塑料布上進行配制，以防止液體的外濺。選用21Gauge（? 0.813mm）, 約1.5英寸（3.8cm）長的針頭抽取適量(參見稀釋表)的 不含防腐劑的生理鹽水 (0.9% 氯化鈉液),以45°的角度將針插入保妥適瓶內，瓶內真空會將生理鹽水自動吸入,為避免產生過多泡沫,請稍用力持住筒芯,使生理鹽水緩慢進入

53、。這一過程能檢驗瓶內是否真空，若為非真空則棄用。,配制步驟: 2,將注射筒從針頭上拔下，讓空氣通過針頭進入瓶內，中和負壓。輕輕地旋轉小瓶，使保妥適在生理鹽水中溶解，不要翻轉震動瓶子。,配制步驟: 3,用另一新的無菌注射筒接上針頭，從瓶底一角抽出稀釋液，勿將小瓶翻轉。,配制步驟: 4,將用于配制的21Gauge(? 0.813mm）針頭拔下，換上與所注射適應癥相應的針頭：眼瞼痙攣、面肌痙攣使用30Gauge（ ? 0.305mm）針頭；如

54、需肌電圖引導定位，使用涂有特氟隆的針頭.,配制步驟: 5,,稀釋表,配制好的溶液應是無色至淡黃色的液體，不含任何顆粒使用配制溶液之前應肉眼檢查澄明度及有無雜質，本品只能單次使用，剩余溶液應丟棄。,廢棄物處置,未用過的藥瓶:應用少量水稀釋，然后高壓滅菌所有用過的藥瓶、注射器和沾有濺出液的器具高壓滅菌消毒0.5% 或 1%次氯酸鹽溶液消毒5分鐘，滅活殘留物,注意事項,禁忌癥,已知對A型肉毒毒素及配方中任一成分過敏者過敏性體質者

55、推薦注射部位感染者神經肌肉疾病，如重癥肌無力、lambert-Eaten綜合征、運動神經病、肌肉萎縮性側索硬化癥等患者孕婦和妊娠期、哺乳期婦女,需要溝通的內容,,1.肉毒素是一種毒性藥物，用它來治療面肌痙攣是醫(yī)療行為，絕不是商業(yè)美容院的項目。操作者必須是經過培訓的醫(yī)生，決不能亂用濫用。 2.正規(guī)的肉毒素比較貴，有成本控制，所以價格太低的話不值得信任。 3.預知注射部位可能皮膚輕微紅腫，一般幾小時后消退，少數人會

56、有輕微淤血和腫脹，但很快消失。 4.必須有心理準備，打針是會痛的。即使用非常細的針，也會有被叮咬的刺激。 一般都能耐受，可使用局麻或冰敷減輕不適。,我們需要和患者溝通的內容,,5.注射后4-6小時內保持直立，24小時內不宜洗臉，不要化妝，別好奇或觸摸注射部位，不宜運動。第一晚睡覺避免面部朝下。 6.注射3天內盡量不要大笑、哭泣等局部肌肉頻繁活動，避免藥物擴散。盡量不進行激光、桑拿、溫泉、高溫瑜珈等可能使產品代謝加快