遺傳性心律失常與猝死

1、遺傳性心律失常與猝死,遼寧醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院王高頻,主要內(nèi)容,遺傳性心律失常的分類(lèi)QT延長(zhǎng)綜合征( LQTS )QT縮短綜合征( SQTS )Brugada綜合征兒茶酚胺敏感性多型室速(CPVT)遺傳性心臟傳導(dǎo)阻滯(ICCD)嬰兒猝死綜合征(SIDs)致心律失常性右室心肌病(ARVC/D),遺傳性心律失常分類(lèi),原發(fā)性心電疾病: 無(wú)器質(zhì)性心臟病 QT延長(zhǎng)綜合征( LQTS )

2、 QT縮短綜合征( SQTS) Brugada 綜合征 兒茶酚胺敏感性多形性室速 遺傳性心臟傳導(dǎo)阻滯 嬰兒猝死綜合征等致心律失常性心肌病: 心肌病伴發(fā)心律失常 致心律失常性右室心肌病(ARVC) 擴(kuò)張型心肌病(DCM) 肥厚型心肌

3、病(HCM),長(zhǎng)QT綜合征 （LQTS）,,主要特點(diǎn),發(fā)病年齡多為21±15歲，女性多見(jiàn)常有暈厥或猝死家族史ECG表現(xiàn)為QT延長(zhǎng)，異常的TU形態(tài)特征性TdP部分基因型TdP發(fā)作與運(yùn)動(dòng)有關(guān)發(fā)作常呈間隙依賴(lài)性（多為成人）可分為先天遺傳性和后天獲得性,LQTS分類(lèi),先天遺傳性L(fǎng)QTS 常染色體顯性遺傳 (RWS)：LQT1～8 常染色體隱性遺傳 (JLNS)：易發(fā)生暈厥和SCD后天獲得性L(fǎng)QTS

4、 藥物性 抗心律失常藥物 抗組織胺 有機(jī)磷農(nóng)藥 口服降糖藥 抗生素 抗真菌藥 抗憂(yōu)郁藥(三環(huán)類(lèi)) 抗精神病藥

5、電解質(zhì)異常 低血鉀 、慢性低血鈣,遺傳性 LQTS分子遺傳學(xué),基因型 基因 離子通道 復(fù)極延長(zhǎng)原因 治療 LQT1 KVLQT1 Iks 外向鉀流減少 鉀通道開(kāi)放劑 LQT2 HERG Ikr 外向鉀流減少 補(bǔ)鉀、β-B、螺內(nèi)酯

6、 LQT3 SCN5A Na 持續(xù)性鈉內(nèi)流 I類(lèi)藥物 LQT4 Ankyrin-B IP3R 鈣內(nèi)流增加 鈣通道阻滯劑 LQT5 KCNE1 Iks

7、減少鉀外流 鉀通道開(kāi)放劑 LQT6 KCNE2 Ikr 減少鉀外流 補(bǔ)鉀，β-block LQT7 KCNJ2 PIP2結(jié)合區(qū) 減少鉀外流 鉀通道開(kāi)放劑 LQT8 Cavl.2 CACNAIC 鈣內(nèi)流增加 鈣通道阻滯劑,獲得性 LQTS分子遺傳學(xué),獲得性L(fǎng)QTS

8、是否真的是“獲得性”的? 目前認(rèn)為，所謂獲得性L(fǎng)QTS可能就是一些攜帶沉默突變的先天性L(fǎng)QTS患者，他們?cè)跊](méi)有觸發(fā)因素時(shí)無(wú)癥狀，直到某種藥物進(jìn)一步破壞了復(fù)極才有外顯癥狀,LQTS發(fā)生機(jī)制,,,,早期后除極觸發(fā)室性心律失常,,離子通道功能異常,基因突變心室復(fù)極異常藥物作用代謝異常,,遺傳性 LQTS臨床情況,不同或同一基因表現(xiàn)型的臨床表現(xiàn)有明顯不同絕大多數(shù)臨床表現(xiàn)來(lái)源于LQT1-260%基因攜帶者有癥狀：最

9、常見(jiàn)暈厥、心臟猝死85%心臟事件與體力活動(dòng)和情緒激動(dòng)有關(guān)，所謂的“3F”(fight,flight and fright)：LQTS1～2有些基因型，心律失常多于睡眠時(shí)發(fā)生：LQTS3,LQTS心電圖特征,QT間期延長(zhǎng)QT離散度增加T波動(dòng)態(tài)變化 T波電交替 T波切跡 TU波切跡竇性心動(dòng)過(guò)緩或竇性停搏,正常QT,LQT 1,LQT 2,LQT 3,,,,,

10、,LQTS臨床診斷標(biāo)準(zhǔn),間隙依賴(lài)性尖端扭轉(zhuǎn)性室速,LQTS治療,修正生活方式（ I類(lèi)）?受體阻滯劑（ I類(lèi)）ICD：有心臟驟停史，聯(lián)合?受體阻滯劑（ I類(lèi)）左側(cè)心臟交感神經(jīng)節(jié)阻斷（LCSD）起搏器基因?yàn)榛A(chǔ)的藥物治療,短QT綜合征（SQTS）,,SQTS分類(lèi),特發(fā)性SQTS SQTS1： HERG基因的N588K突變，突變導(dǎo)致Ikr電流的增大 SQTS2 ：KCNQl基因的V307L突變，突變導(dǎo)致Iks電

11、流的增大 SQTS3 ：KCNJ2基因的D172N突變，突變導(dǎo)致Ikl電流的增大繼發(fā)性L(fǎng)QTS 洋地黃中毒 低溫 高鉀血癥 高鈣血癥 急性心肌梗死超急期 變異性心絞痛,主要特點(diǎn),40歲以下多見(jiàn)，無(wú)性別差異有較高的猝死家族史、有/可誘發(fā)的VT/VF和Af史有較高的黑朦、暈厥、心臟驟?；蜮腊l(fā)生率

12、心電圖QT、QT/QTp、QTc間期均較短其他檢查均正常特殊檢查發(fā)現(xiàn)心房肌、心室肌ERP明顯縮短有相關(guān)的基因錯(cuò)義突變或功能缺失,SQTS診斷標(biāo)準(zhǔn),心電圖：同時(shí)具備 QT＜300ms； QTc ＜320ms； QT/QTp ＜80％；臨床特點(diǎn)：至少具備1項(xiàng) 猝死家族史 有/可誘發(fā)的VT/VF和Af史

13、有黑朦、暈厥、心臟驟?；蜮朗菲渌Ｒ?guī)檢查陰性，但有相關(guān)基因突變或功能異常，電生理檢查心房肌和心室肌ERP縮短排除可引起繼發(fā)性QT間期縮短的相關(guān)病因和誘因,心電圖特點(diǎn),心電圖表現(xiàn)類(lèi)型至少可分為3型：A型：ST段與T波均縮短，同時(shí)有T波高尖，易發(fā)房性 和室性心律失常B型：以T波高尖和縮短為主， ST段改變不明顯，以 伴發(fā)房性心律失常為主C型：以ST段縮短為主，T波縮短不明顯,以室

14、性心律 失常為主要表現(xiàn),SQTS的治療,藥物治療：首選奎尼丁，其次氟卡胺和異搏定ICD治療： 是首選的有效治療方法射頻消融 ：郭成軍等報(bào)道了1例短 QT綜合征 經(jīng)導(dǎo)管消融，隨訪(fǎng) 2年效果滿(mǎn)意,Brugada 綜合征,,臨床特點(diǎn),常染色體顯性遺傳性疾病，60％有家族史男性高發(fā)，男女比例10：1基因突變與SCN5A相關(guān)(鈉通道)常以暈厥或猝死發(fā)為首發(fā)表現(xiàn)，多在夜間

15、睡眠狀態(tài)平素心電圖右胸導(dǎo)聯(lián)ST抬高，發(fā)作時(shí)幾乎為多形性室速或室顫客觀(guān)檢查無(wú)結(jié)構(gòu)性心臟病2相折返被認(rèn)為是Brugada綜合征的機(jī)制,心電圖特點(diǎn),STv1～3 呈下斜型或馬鞍型抬高、T波倒置伴或不伴RBBB特征性心電圖改變可一過(guò)性正常，呈異常－正常－再異常的變化過(guò)程，Ⅰ類(lèi)抗心律失常藥可誘發(fā)典型心電圖改變,A, B分別代表兩種不同的突變基 因類(lèi)型引起的不同的ECG改變,Brugada綜合征12 lead ECG,Brugad

16、a-MVT or VF,Brugada 綜合癥 患者典型心電圖表現(xiàn) A：典型的Brugada綜合征 RBBB+右胸導(dǎo)聯(lián)ST段抬高 B：1年后典型改變?nèi)栽?，但ST段有所下降 C：植入ICD 二年后，ICD所記錄的室顫,電生理誘發(fā)的多形性室性心動(dòng)過(guò)速,Brugada 綜合征的治療,唯一的有效治療措施是置入ICD，隨訪(fǎng)1

17、0年死亡率0％有癥狀者需要ICD治療，間歇性和持續(xù)性心電圖異常患者預(yù)后相同無(wú)癥狀者有自發(fā)的心電圖異常，EPS可誘發(fā)多形性室速或室顫，需要ICD治療無(wú)癥狀者僅在用藥后才有心電圖異常，無(wú)可誘發(fā)的室性心律失常，無(wú)需ICD治療，但需密切隨訪(fǎng)胺碘酮和ß阻滯劑等不能預(yù)防猝死,兒茶酚胺敏感性多形性VT,（CPVT）,CPVT的臨床特點(diǎn),多見(jiàn)于兒童常染色體顯性遺傳靜息心電圖正常，但常有竇緩運(yùn)動(dòng)易誘發(fā)VT不能被程序心室刺激所誘發(fā)

18、家族性CPVT定位于染色體Iq42-q43(常染色體顯性遺傳)和染色體Iq31-21(常染色體隱性遺傳) ，30%有 RyR2 受體基因突變,運(yùn)動(dòng)誘發(fā)的兒茶酚胺敏感性室性心動(dòng)過(guò)速 靜息時(shí)ECG正常，運(yùn)動(dòng)開(kāi)始時(shí)出現(xiàn)房顫 ( A ) ，繼續(xù)運(yùn)動(dòng)出現(xiàn) 多形性室早( B )，運(yùn)動(dòng)繼續(xù)即誘發(fā)多形性室速( C，D ),CPVT的治療,藥物治療－首選 β阻滯劑首選：應(yīng)達(dá)最大耐受劑量，保證竇性心律不超過(guò)誘發(fā)心律失常的水平。仍有10

19、%的猝死率。Ⅰ類(lèi)抗心律失常藥物及胺碘酮可能無(wú)效ICD治療 心臟驟停幸存者適用，必須考慮到，由于“恰當(dāng)或不適當(dāng)”放電所導(dǎo)致的心理緊張，可能導(dǎo)致這類(lèi)患者反復(fù)發(fā)生室性心律失常,遺傳性心臟傳導(dǎo)阻滯,Inherited Cardiac Conduction Diseases（ICCD）,ICCD的分類(lèi),ICCD的發(fā)生機(jī)制可能為結(jié)構(gòu)性和功能性?xún)煞N，或兼有結(jié)構(gòu)性ICCD：通常繼發(fā)于心臟解剖或者組織學(xué)異常

20、 可分為先天性和遺傳性?xún)深?lèi)功能性ICCD：原發(fā)性的心電疾病，心肌及傳導(dǎo)系統(tǒng)無(wú)解剖學(xué)和組織學(xué)異常，通常由心臟離子通道或相關(guān)蛋白的功能改變引起，也可分為先天性和遺傳性?xún)深?lèi),結(jié)構(gòu)性心臟傳導(dǎo)阻滯,遺傳性NKX2-5的突變PRKAG2突變LMNA基因突變某些肌肉營(yíng)養(yǎng)不良SCN5A鈉通道突變,先天性但非遺傳性 母親抗Ro/SSA抗體暴露于有毒物質(zhì)暴露于感染染色體異常Lenegre/Lev氏

21、病,Jeroen P.P. Smits etc, Europace (2005) 7, 122e137,功能性心臟傳導(dǎo)阻滯,遺傳性SCN5A鈉通道突變縫隙聯(lián)接基因突變 脂肪酸氧化異常 PRKAG2突變LMNA基因突變,先天性但非遺傳性 母親抗Ro/SSA抗體暴露于有毒物質(zhì),Jeroen P.P. Smits etc, Europace (2005) 7, 122e137,ICCD的治療,編碼心臟鈉通道

22、的基因SCN5A引起的鈉內(nèi)流減少，是無(wú)心臟結(jié)構(gòu)異常的遺傳性心臟傳導(dǎo)阻滯最主要的原因，病人癥狀通常出現(xiàn)較早至今為止，治療SCN5A突變引起的ICCD唯一方法是起搏治療對(duì)于遺傳性心臟傳導(dǎo)阻滯，準(zhǔn)確的基因診斷對(duì)治療和科研均有重要的價(jià)值,嬰兒猝死綜合征,Sudden Infant Death SyndromeSIDs,SIDs主要特點(diǎn),指一歲以?xún)?nèi)的嬰兒不明原因的死亡，通常發(fā)生在睡眠中常規(guī)的尸檢未發(fā)現(xiàn)任何有助于診斷的病理改變是4周～1歲

23、嬰兒最常見(jiàn)的死因，占該年齡組死亡原因的25％可能相關(guān)的基因異常：與心臟相關(guān)的原因主要是心臟離子通道疾病，包括引起LQT綜合征的Na通道和 K通道異常約有5~10%的SIDs 與心臟離子通道疾病引起的致命性室性心律失常有關(guān),SIDs治療與預(yù)防,目前尚無(wú)方法能夠預(yù)測(cè)SIDs的發(fā)生，因此，也沒(méi)有證實(shí)的早期干預(yù)方法能減少SIDs的發(fā)生盡管可以治療延長(zhǎng)的QT間期，但是常規(guī)新生兒心電圖篩查的價(jià)值尚不確定由于LQTs在嬰兒有較高的自發(fā)基因突變

24、率和基因型的改變，因此，對(duì)新生兒父母心電圖的篩查也未顯示出任何益處 Hunt C E. Arch Dis Child 2005;90:48-53,致心律失常性右室心肌病,Arrhythmogenic right ventricular dysplasia/cardiomyopathy（ARVD/C）,ARVC定義,是一種右心室心肌組織不同程度地被脂肪組織和纖維組

25、織所取代的心肌疾病，臨床特征主要表現(xiàn)為室性早搏、室性心動(dòng)過(guò)速和猝死。 ARVC是一種常染色體顯性遺傳性疾病,ARVC的心電圖特點(diǎn),Epsilon波局限性右胸導(dǎo)聯(lián)QRS波時(shí)限延長(zhǎng):（V1＋V2＋V3）/（V4＋V5＋V6）＞1.2; 右胸導(dǎo)聯(lián)（V1～V3）S波升支≥55msV1～V3導(dǎo)聯(lián)ST段自發(fā)性抬高，T波倒置完全或不完全右束支阻滯、前間壁阻滯（ V1或V2或V3導(dǎo)聯(lián)QRS波時(shí)限比V6導(dǎo)聯(lián)QRS波時(shí)限≥25ms動(dòng)態(tài)心電圖中室上性