帕金森治療存在的問題及進展

1、目前帕金森病藥物治療存在的問題及進展 北京醫(yī)院神經內科 陳海波,,左旋多巴六十年代后期引入PD的治療“金標準” 延長患者壽命，降低死亡率“蜜月期”2－5年,左旋多巴的遠期副作用----運動并發(fā)癥,運動波動 劑末現(xiàn)象 開關現(xiàn)象 凍結現(xiàn)象異動癥 峰劑量異動癥 雙相異

2、動癥 肌張力障礙,運動并發(fā)癥的發(fā)生率,,問題1: 左旋多巴存在神經毒性——氧自由基對神經元的損害？爭論1 有毒性：實驗室：LD對培養(yǎng)的多巴胺能神經元具有毒性。 無毒性：左旋多巴治療的病人其紋狀體L-dopa濃度遠低于實驗室給予的濃度，而且培養(yǎng)的多巴胺神經元缺乏正常腦所應有的防護。,爭論2 有毒性： 部分研究顯示，L - dopa

3、 增加了對MPTP和6-OHDA 處理的動物模型的神經元損害。 無毒性： 部分研究結果相反，增加了神經元恢復。,爭論3 無毒性：在正常人和正常嚙齒類動物中，給予大劑量L-dopa未引起多巴胺能神經元損害。 有毒性：這不代表PD的情況，PD時黑質處于氧化應激狀態(tài)，防御機制受損，而正常的防御機制完好。,ELLDOPA研究,設計 隨機雙盲多中心對照

4、 左旋多巴150mg 300mg 600mg 安慰劑 服藥40周 清洗2周,觀察指標 β-CIT SPECT，試驗前，試驗結束 UPDRS,結果,與基線相比，左旋多巴組UPDRS總分較安慰劑組減少，且呈

5、劑量依賴方式 提示神經保護作用紋狀體β-CIT 結合率與安慰劑組相比下降更明顯，也呈劑量依賴方式 NEJM 2004,351:2498-2508,問題,臨床－－保護作用 2周清洗期

6、是否足夠？影像學－－多巴胺神經元丟失增加 左旋多巴可否干擾多巴胺轉運 蛋白的結合率？,目前的結論：沒有確切的證據(jù)表明LD 對 PD患者的黑質神經元具有毒性作用， 從臨床看，增加左旋多巴治療改善了殘障，延長了患者壽命，因此盡管還不能排除存在毒性的可能， 但還不能單純 因為這個原因而限制該藥的使用。,問題2：左旋多巴使用的原則 ——細水長流，不求全效

7、 體外實驗證據(jù)： 高劑量LD100-250umol/L增加培養(yǎng)的多巴胺神經元死亡。 低劑量LD50umol/L減少培養(yǎng)的DA神經元死亡，增加神經元數(shù)目。,促使運動并發(fā)癥發(fā)生的因素——來自臨床的證據(jù),使用大劑量LD長期使用LD發(fā)病年齡輕者，70歲以上發(fā)病者很少發(fā)生,運動并發(fā)癥的兩個主要因素： １. 帕金森病的進展。由于多巴胺神經元更多的減少，紋狀體的多巴胺能神經末稍減少，使得多巴胺的儲存

8、和調節(jié)能力進一步降低；,２. 脈沖樣的多巴胺刺激。正常情況下多巴胺能系統(tǒng)對紋狀體多巴胺的刺激頻率較低，高頻刺激發(fā)生于計劃運動時。突觸內的多巴胺由多巴胺能系統(tǒng)調控。在帕金森病情況下，外源性左旋多巴由殘存的神經末稍攝取儲存。隨著疾病進展，多巴胺受體受到直接的多巴胺刺激，而刺激強度與血漿左旋多巴濃度直接相關。,導致運動并發(fā)癥的關鍵— 紋狀體多巴胺受體的脈沖 樣刺激,紋狀體多巴胺能末梢喪失，使多巴胺貯存、釋放調節(jié)功能減退

9、間歇性給予短半衰期的多巴胺能藥物,一些證據(jù)表明，脈沖樣的多巴胺刺激導致繼發(fā)性的基因改變和神經纖維的投射模式改變在運動障礙的發(fā)生中起重要作用。因為后者可通過選擇藥品種類以及給藥方法進行干預，所以多巴胺受體的脈沖樣刺激成為許多學者研究的重點。.,多巴胺,自然在突觸內濃度恒定對受體的刺激是持續(xù)的生理性的,非自然在突觸內濃度呈脈沖樣受體受到的刺激是間歇性的非生理性的,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

10、,,,,,,,,0,500,1000,1500,2000,2500,3000,3500,4000,4500,5000,0,90,180,270,360,450,540,630,720,常規(guī)的治療,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,時間 (min),血漿中的左旋多巴 (ng/ml),Stocchi F et al. Movement Disorders 2000; 15 (Suppl 3): 127.,左旋

11、多巴,WHY : 非生理性的刺激（脈沖樣的）,正常,脈沖樣刺激,間歇性給予靈長類PD模型L-dopa，引起了療效減退。短效的多巴胺激動劑比長效多巴胺激動劑在MPTP處理的猴模型中更易引起異動癥。PD猴模型在使用左旋多巴后迅速出現(xiàn)舞蹈樣動作和肌張力障礙，和PD患者的運動障礙類似，但較PD患者出現(xiàn)的更早,對6-OHDA制造的PD鼠模型研究發(fā)現(xiàn)，長期服用左旋多巴可以導致PD鼠模型出現(xiàn)類似劑末現(xiàn)象的表現(xiàn)和運動障礙。在猴 PD 模型中，

12、 脈沖樣給予 L - dopa，使得與異動癥 的發(fā)生有關的基因（如Preproenkephalin和△FosB) 上調。,持續(xù)多巴胺能刺激持續(xù)靜脈輸注或持續(xù)腸道內灌注左旋多巴可改善運動波動,增加”開”期時間并減少異動癥。持續(xù)靜脈或皮下輸注阿樸嗎啡也可以減少運動并發(fā)癥,半衰期長的多巴胺受體激動劑如溴隱亭、羅平尼咯和卡麥角林后，肌張力障礙的發(fā)生率明顯下降。而重復皮下注射短半衰期的D1、D2受體激動劑導致PD猴模型更容易出現(xiàn)肌張力障礙

13、，持續(xù)皮下輸注短半衰期的多巴胺受體激動劑，藥物所致的不自主運動程度較輕。,已出現(xiàn)運動波動者的處理,尋找交叉點：取得較好療效又不引起異動增加服用次數(shù)，每日劑量不變 －－此方法的缺陷是依從性較差 改用控釋劑型 －－我們既往的研究表明，改用息寧控釋片后，改善了運動波動，增加了“開”期時間。但缺點是要達到同樣療效，劑量需增加26％左右，增加了病人負擔；,加用其他半衰期相對較長的藥物，如多巴胺受體激動劑等，以提供相對持續(xù)的多

14、巴胺能刺激，同時可以減少左旋多巴用量； 加用COMT-I以增加左旋多巴的生物利用度，左旋多巴的半衰期為1~1.5小時，一次服藥后只有1％左右的左旋多巴可以進入腦內，加用外周脫羧酶抑制劑之后進入腦內的左旋多巴量升至5 ~ 10％，在此情況下COMT成為左旋多巴主要的外周代謝途徑，服用左旋多巴，同時加用COMT抑制劑可以延長左旋多巴清除半衰期至2.5小時,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0

15、,500,1000,1500,2000,2500,3000,3500,4000,4500,5000,0,90,180,270,360,450,540,630,720,常規(guī)治療,加入恩他卡朋,,,,,,(左旋多巴的劑量減少 30%),,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,時間 (min),血漿中的左旋多巴 (ng/m

16、l),Stocchi F et al. Movement Disorders 2000; 15 (Suppl 3): 127.,左旋多巴,正常,CDS的理念-持續(xù)性的多巴胺能刺激,問題３：如何預防運動并發(fā)癥的發(fā)生？,到目前為止，盡管受到遠期并發(fā)癥的限制，左旋多巴仍然是帕金森病最有效的治療藥物。如何服用左旋多巴，獲得相對持續(xù)的多巴胺能刺激，減少藥物誘發(fā)的運動障礙的發(fā)生率是目前需要解決的問題。,長效左旋多巴制劑—息寧控釋片和Madopar

17、HBS有什麼作用？,臨床證實：在長期服用LD后出現(xiàn)運動波動， 改用長效的控釋劑型可以控制或改善運動波動的癥狀。 二項前瞻雙盲對照研究顯示，早期病人單用控釋片和普通片在運動并發(fā)癥的發(fā)生及發(fā)生時間上沒有差異。,血漿藥物濃度研究顯示，普通制劑和緩釋制劑的藥動學是相似的，只是緩釋片的峰濃度稍低一些。,不應一開始就用控釋劑型（Sinemet CR；Madopar HBS） 理由： 1.

18、改用控釋劑型,需增加劑量的30%±。 2.價格昂貴。 3.沒有提供額外的臨床改善。,復合左旋多巴＋COMT-I？,加用恩托卡朋后，左旋多巴的用量降低，同時藥動學研究顯示可以提供更穩(wěn)定的左旋多巴血漿濃度，推測可能預防遠期運動并發(fā)癥的發(fā)生，已有一些初步的研究。已推出Stelevo （l-dopa+carbidopa+entacapone),多巴胺激動劑多巴胺激動劑—能夠直接刺激多巴胺受體的一類藥物，其分子結

19、構可能部分與多巴胺相似。最初作為 LD 的輔助用藥用于晚期出現(xiàn)運動并發(fā)癥的患者。,激動劑優(yōu)點,直接作用于受體循環(huán)中的血漿氨基酸不與激動劑競爭性吸收，及轉運到腦內。上市的激動劑半衰期長，提供持續(xù)性刺激(LDt1/2=1-3h，溴隱亭 48h)不進行氧化代謝，不產生自由基目前推薦在臨床診為 PD 后首先使用激動劑,溴隱亭 一項研究顯示，溴隱亭等藥治療在最初6個月內療效與LD相當，此后療效低于LD,培高利特,可

20、以減少并發(fā)癥的發(fā)生。 一項研究顯示，運動并發(fā)癥發(fā)生率： 培高利特組治療一年后為6.1%， 3年后為16.3% LD組治療一年后為18.5%，3年后為32.9%,Ropinirole,Ropinirole起始治療者不管是否加用LD，異動癥的發(fā)生率（20%）明顯低于LD（45%）起始治療者。單用Ropinirole者異動癥的發(fā)生率（5%）明顯低于單用LD組（36%）,Pramipexole,非麥角類

21、D2和D3受體激動劑一項對比研究（2年，雙盲隨機） Pramipexole組最終平均劑量2.78mg/d 48%加用開放性LD劑量264mg/d LD組 平均劑量509mg/d （36%加用開放性LD）試驗終點時運動波動發(fā)生率 Pramipexole組 28% LD組

22、 51%試驗終點時異動癥發(fā)生率 Pramipexole組 10% LD組 31%,一項10年前瞻性研究，141新病人,一種DA激動劑＋金剛烷胺／司來吉蘭結果：120名患者10年后未服左旋多巴，未出現(xiàn)運動波動；服藥3年后1％需加左旋多巴，5年－10年共21名需加左旋多巴；,Rotigoline-一種貼劑,DR激動劑減少并發(fā)癥的機制,長效的激動劑提供了持續(xù)的多巴胺能刺激

23、長效的激動劑如溴隱亭、ropinirole減少運動并發(fā)癥的發(fā)生率間歇給予短效激動劑如quinpirole或CY208能迅速引起異動癥與LD類似短效激動劑持續(xù)給藥時運動并發(fā)癥減少,DR激動劑的神經保護作用,實驗室證據(jù)與LD相比，溴隱亭和Ropinirole明顯降低MPTP處理的猴模型異動癥 的發(fā)生率和嚴重程度。激動劑能保護培養(yǎng)的多巴胺能神經元避免左旋多巴和 6-OHDA的毒性作用Ropinirole 能保護黑質神經元增

24、加SOD轉基因鼠的存活率,DR激動劑保護作用機理—假說,減少了LD用量，使LD介導的氧化代謝產物減少到最小程度刺激D2自身受體，減少了多巴胺合成和代謝抗毒性作用和自由基清除作用提供了受體介導的抗凋亡作用恢復紋狀體多巴胺能能力，減少STN的谷氨酸的過度活動及其興奮性毒性,DR激動劑的副作用 近期副作用---與LD相似 惡心、嘔吐，直立性低血壓和精神癥狀，起始用藥時出現(xiàn)，數(shù)天至數(shù)周后逐漸消失。,近期副作用的處理? 胃

25、腸道----嗎丁啉? 直立性低血壓----米多君，緩慢改變體位? 精神癥狀----抗精神病藥,DR激動劑罕見的副作用 ? 紅斑性肢痛癥，肺和腹膜后 ? 纖維化，雷諾樣現(xiàn)象，主要見于麥角類激動劑,DR激動劑的副作用—睡眠發(fā)作? 有報道pramioexole和ropinirole治療的PD 病人中出現(xiàn)不可控制的睡眠發(fā)作，沒有先兆，甚至出現(xiàn)在駕車中，現(xiàn)已證明所有激動劑甚至LD均可誘發(fā)睡眠發(fā)作。,睡眠發(fā)作的機制? 尚不

26、清楚，可能為PD患者睡 眠障礙的一部分，與老齡、藥物的鎮(zhèn)靜作用等有關。,多巴胺激動劑的比較,---------------------------------------------------------藥品 t1/2 副作用％

27、 惡心 思睡 幻覺 直立低血壓 腹膜后纖維化--------------------------------------------------------------------------------------------溴隱亭 3－8 37 8 12 44

28、 2－5協(xié)良行 27 24 6 14 2 2－5普拉克索 8－12 18 13 19 16 0Ropinirole 4-6 4-6

29、 12 15 17 0---------------------------------------------------------------------------------------------,問題4：何時開始癥狀治療？,? 早期治療---使病人在疾病開始時就獲得最大的臨床改善。? 盡量推遲左旋多巴的治療---減少L-d

30、opa代謝產生的氧自由基對神經細胞的損害，而產生長期的運動并發(fā)癥和加速疾病的進展。,在病人發(fā)生運動功能障礙時給藥。? 功能障礙的含義（應個體化 ）：? 癥狀影響的是優(yōu)勢手還是非優(yōu)勢手? 癥狀影響就業(yè)或工作能力? 少動癥狀顯著、步態(tài)障礙、姿勢障礙者? 病人和醫(yī)生的治療哲學,問題5：早期PD病人在出現(xiàn)功能損害需癥狀治療是首選： 1. LD? 2.多巴胺受體激動劑?,問題6：何時開始左旋多巴治療？,多

31、巴胺激動劑治療不滿意對多巴胺激動劑不能耐受或過敏年齡在65－70歲以上經濟原因等其他原因,問題7 安坦的濫用,抗膽堿藥物作用機制,確切的機制尚不清楚，一般認為基底節(jié)的神經遞質中多巴胺和乙酰膽堿處于平衡狀態(tài)。PD狀態(tài)下出現(xiàn)不平衡。臨床上膽堿能藥物能加重PD癥狀，抗膽堿藥物則減輕PD癥狀，支持這個觀點。,副作用—中樞性,記憶障礙精神錯亂幻覺鎮(zhèn)靜和焦慮異動癥—口面部更易發(fā)生,副作用—周圍性,口干視

32、力模糊—青光眼慎用便秘惡心尿儲留—前列腺肥大者慎用出汗障礙心動過緩,適用范圍,多用于較年輕的患者（≤ 60歲）靜止性震顫為主要的癥狀（對強直、少動、步態(tài)和姿勢障礙無明顯療效）認知功能正常,問題8：關于保護性治療神經保護的環(huán)節(jié),病因和發(fā)病機制--最為理想細胞死亡凋亡過程本身,病因---流調結果散發(fā)性PD---環(huán)境因素起重要作用。危險性增加的因素：,住在農村吃井水殺蟲劑木漿廠,MPTP感染鋤草劑,MAO-B抑制

33、劑---Selegiline,selegiline 機制1：MPTP MAO-B MPP+ Selegiline抑制MAO-B， 從而阻斷氧化應激反應，自由基生成減少，緩解神經元變性速率。,,,,,機制2：,實驗研究證明其機制可能由于它的代謝產物desmethy-selegiline(DMS)具有抗凋亡作用，使抗氧化劑或抗調亡分子