隱球菌的診治

1、隱球菌病的診斷與治療,溫州醫(yī)學院附屬第一醫(yī)院 感染內科,背 景,隱球菌?。╟ryptococcosis）是由新型隱球菌感染所引起的亞急性或慢性深部真菌病，主要侵犯中樞神經系統(tǒng)和肺，但亦可侵犯骨髓、皮膚、粘膜和其他內臟。目前，在免疫抑制患者中，隱球菌感染的發(fā)病率約為 5％～10％，在AIDS患者中，隱球菌的感染率可以高達30％；而在免疫功能正常的人群中，隱球菌的感染率約為十萬分之一左右。,流行病學,鴿糞及被污染的土壤接觸史隱球菌

2、侵入人體不一定致病—細胞免疫免疫功能低下的各種疾病易繼發(fā)隱球菌性腦膜炎,近5年1163例CNM宿主情況,基礎疾病,AIDS患者長期使用糖皮質激素者器官移植者惡性腫瘤糖尿病、結節(jié)病慢性肺部疾病患者等,肺隱球菌感染的診斷,肺隱球菌感染的臨床表現從無癥狀的結節(jié)到嚴重的急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)。主要表現為咳嗽、咳少量黏液痰或血痰、伴發(fā)熱，部分患者可出現胸痛、咯血、盜汗等。臨床亦常見慢性隱匿起病的無癥狀患者，僅在體檢時胸部

3、x線檢查發(fā)現。急性重癥多見于免疫抑制尤其是AIDS患者，臨床表現為嚴重急性下呼吸道感染，可發(fā)展為急性呼吸衰竭。,肺隱球菌感染患者胸部X線及CT表現多樣，通常分為單發(fā)或多發(fā)結節(jié)塊狀影、片狀浸潤影和彌漫混合病變等三種類型,肺隱球菌感染的診斷,1．病原學檢查：對擬診的病例應盡可能的多次、多途徑采集標本進行涂片和培養(yǎng)。2.痰培養(yǎng)和涂片檢查的陽性率一般低于25％ ，且由于新生隱球菌可以寄居于正常人群，因此痰液甚至氣管沖洗液培養(yǎng)出新生隱球菌，應

4、根據臨床具體情況進行判斷。3.對懷疑肺隱球菌感染的病例，應盡力開展有創(chuàng)檢查來采集組織標本進行病原學檢測。如經皮肺穿刺活檢或細針抽吸，或經纖維支氣管鏡防污染毛刷標本，鏡檢和(或)培養(yǎng)出新生隱球菌則具有診斷價值。,隱球菌性腦膜炎,誤診率高： 國內文獻報道，CNM初診誤診率可高達55.6－81%病死率高急性隱球菌性腦膜炎治療3個月的死亡率約20%HIV感染人群中，沒有抗真菌治療的隱球菌性腦膜炎，則入

5、住醫(yī)療機構治療2周內的死亡率達100%,,隱球菌性腦膜炎誤診情況,隱球菌性腦膜炎的診斷,臨床特征,多起病緩慢，呈慢性或亞急性主要表現為顱內高壓和腦膜刺激征可伴有腦實質及腦損害表現,,非特異性,實驗室檢查,外周血白細胞正?；蜉p度增高腦脊液壓力可明顯升高，細胞數輕中度升高，蛋白含量也往往呈輕至中度增高，糖含量降低,,非特異性,病原學檢查,腦脊液墨汁染色鏡檢找到新型隱球菌,顯微鏡下找隱球菌,,離心取沉渣滴至玻片,腦脊液3～5ml,

6、,,滴20％優(yōu)質墨汁,,,,隱球菌量少工作人員經驗不足背景欠佳需多次、反復涂片,,隱球菌,新型隱球菌,病原學檢查,腦脊液培養(yǎng)陽性,,培養(yǎng)準確率可達81%但敏感性不高,,所需時間較長,血清學檢查,乳膠凝集試驗抗原－隱球菌夾膜多糖抗體－高效價抗隱球菌多糖抗體早期、快速敏感性和特異性高達90％以上,抗真菌治療,非腦隱球菌?。菏走x治療方案：氟康唑腦隱球菌?。菏走x治療方案：兩性霉素B加5-Fc “漸進原則”：1mg，2

7、mg，5mg， 10mg，…… 兩性霉素B總量為3～4g,2010年IDSA隱球菌病治療指南,非HIV感染、非移植患者 HIV感染者 器官移植者,非腦膜隱球菌病的抗真菌治療推薦建議,,非HIV感染、非器官移植患者CNM抗真菌治療,HIV感染者CNM抗真菌治療,器官移植CNM抗真菌治療,ABLC，兩性霉素B脂質體復合物；AmB，兩性霉素B；AmBd，兩性霉素B脫氧膽酸鹽。a 需要對免疫抑制治療進行序貫或逐步減量b 許多

8、器官移植受者使用AmBd治療可獲成功，但是鈣調磷酸酶抑制劑造成腎功能受損的問題很重要，而且有效劑量不明確,資源有限的醫(yī)療環(huán)境中的隱球菌病,AmBd無法獲得或負擔不起，無住院條件且不能靜脈給藥，或不能快速、可靠地監(jiān)測腎功能和血鉀以確保安全使用AmBd，氟康唑通常是唯一的選擇使用氟康唑治療，增加給藥劑量將增加臨床療效氟康唑與其它抗病毒或抗結核藥物同時使用時，需要增加劑量,誘導和鞏固治療臨床研究分析,聯合治療具有更好的真菌清除

9、率一項208例合并隱球菌性腦膜炎隊列研究：A AmBd(0.7mg/kg/日) B AmBd(0.7mg/kg/日)+氟胞嘧啶（100mg/kg/日） C AmBd(0.7mg/kg/日)＋氟康唑（400mg/日）D AmBd(0.7mg/kg/日)+氟胞嘧啶（100mg/kg/日)＋氟康唑（400mg/日）其中AmBd聯合氟胞嘧啶治療14天的成功率高于其他任何方案，治療失敗率26％，而其他治療失敗率為56

10、％,AmBd聯合氟胞嘧啶，之后序貫氟康唑是首選治療方案,初始誘導/鞏固治療方案應進行個體化調整,LFAmB可以替換AmBd，尤其是考慮到腎毒性問題患者不能耐受或因藥物毒性而不能使用氟康唑鞏固治療的情況下，可選擇伊曲康唑(但效果不如氟康唑)使用氟胞嘧啶治療時，應通過頻繁的全血細胞計數密切監(jiān)測其嚴重毒性，如血細胞減少,維持治療臨床研究分析,隱球菌病癥狀復發(fā)率(%),P<0.001,隱球菌病癥狀復發(fā)率(%),氟康唑維持治療的復發(fā)率

11、顯著低于兩性霉素B,氟康唑維持治療的復發(fā)率低于伊曲康唑,氟康唑是最有效的維持治療藥物,2010隱球菌感染診治專家共識-----肺隱球菌病的治療,無癥狀，免疫功能正常，嚴密觀察或氟康唑200-400mg／d，3一6個月輕至中度癥狀、無其他系統(tǒng)累及患者氟康唑200-400mg／d，6一12個月.重癥患者或合并中樞感染的患者應按照隱球菌性腦膜炎來進行治療。,2010隱球菌感染診治專家共識 -----HIV陰性腦隱球菌病的治療,誘導治療

12、 兩性霉素0.5- 1mg／(kg·d)聯合氟胞嘧啶100mg／(kg·d)，至少8周鞏固治療 氟康唑200-400 mg／d，至少12周或伊曲康唑(？ ) 200-400 mg／d，至少12周,2010隱球菌感染診治專家共識 -----HIV陽性腦隱球菌病的治療,抗真菌治療的方案主要有以下3種：①兩性霉素B(0．7—1 mg／(kg·d))聯合氟胞嘧啶(100 mg／(kg·d)

13、)誘導治療2周，繼用氟康唑(400 mg／d)治療至少10周，然后氟康唑200 mg／d，終生維持。②兩性霉素B(0．7—1 mg／(kg·d))聯合氟胞嘧啶(100 mg／(kg·d))6一10周，氟康唑200 mg／d，終生維持。③伏立康唑(首個24 h給予負荷劑量，每12h給藥1次，每次6 mg／ks靜脈滴注；之后每12 h給藥1次，每次4 mg／kg靜脈滴注，2周后停用伏立康唑，繼續(xù)使用兩性霉素B+氟胞嘧

14、啶進行治療)與兩性霉素B(O．5～0．7 mg／(kg·d))加氟胞嘧啶(100～150 mg／(kg·d))聯合應用2周后，停用伏立康唑，聯合應用兩性霉素B和氟胞嘧啶12周，后改用氟康唑200 mg／d，終生維持。,2010隱球菌感染診治專家共識,兩種方案均建議采取分期治療的方式進行，在初期的誘導治療中，聯合應用兩性霉素B(0．5—1 ms／(kg·d))和氟胞嘧啶(100 ms／(kg·d))

15、作為誘導治療得到全球專家的廣泛認可;氟康唑作為后續(xù)治療也得到了普遍贊同;在誘導治療時間上，本方案推薦至少8周，而與IDSA的初步方案以及更新方案均有不同;兩種方案在誘導治療的時間和維持治療的劑量上存在一定差異(可能與我國兩性霉素B的使用方法以及劑量有關，即從小劑量開始逐漸增加至有效維持劑量需要一段時間，一般維持劑量也較低) 。,診治體會,早期診斷：需反復多次腰穿、常規(guī)檢測腦脊液墨汁染色涂片及培養(yǎng)，以免漏診、誤診兩性霉素沒有起效時

16、需不需要加用氟康唑？兩性霉素聯合氟胞嘧啶的療程是否可適當延長，再轉為鞏固和維持治療？藥物劑量調整和藥物副作用能否耐受的矛盾？伏立康唑等藥物在治療隱球菌腦膜炎的地位？,,靜脈滴注AmB開始劑量為每天1、3、5、10、15、20、25、3O、35、4O mg依次遞增，然后第11天開始采用AmB 0．7～1．0 mg／kg靜脈滴注，在AmB逐漸加量未達到40 mg有效劑量期間，加用氟康唑(FCZ)0．2～0．4 g靜脈滴注，每日1次。,

17、藥敏結果顯示:伏立康唑對新生隱球菌具有強大的抗菌作用，對氟康唑耐藥的新生隱球菌也有效1伏立康唑治療隱球菌性腦膜炎具有很好的療效2 ,3,4可作為兩性霉素B治療失敗的替代治療仍需更大規(guī)模的對照試驗來驗證1、Chandenier J, et al. In vitro activity of amphotericin B, fluconazole and voriconazole against 162 Cryptococcus

18、neoformans isolates from Africa and Cambodia. Epub 20042、Mavrogiorgos N, et al. Efficacy of voriconazole in experimental Cryptococcus neoformans infection.Mycopathologia. 2006 3 、Shen YZ, et al. Voriconazole in an infa

19、nt with cryptococcal meningitis.Chin Med J 2008 .4、Elter T, et al. Voriconazole brain tissue levels in rhinocerebral aspergillosis in a successfully treated young woman.Int J Antimicrob Agents. 2006.,總 結,隱球菌病是一種全球性的侵襲性