長(zhǎng)qt綜合征的診斷和治療

1、長(zhǎng)QT綜合征的診斷和治療,長(zhǎng)QT綜合征的定義、流行病學(xué),長(zhǎng)QT綜合征（long QT syndrome, LQTS）是指在心電圖上表現(xiàn)為QTc間期延長(zhǎng)，易產(chǎn)生惡性室性心律失常尤其是尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過(guò)速（TdP），導(dǎo)致暈厥、心臟驟停和心臟性猝死的臨床綜合征離子通道病，致命性心律失?？捎审w力和情緒應(yīng)激觸發(fā)患病率約為1：2000是20歲以下年輕人發(fā)生心臟性猝死的主要原因之一,張莉，李翠蘭，胡大一，趙博 代表國(guó)際和中國(guó)長(zhǎng)QT綜合征注

2、冊(cè)研究組 長(zhǎng)QT綜合征（一） 心血管病學(xué)進(jìn)展2010年第31卷第3期,LQTS的分類(lèi),LQTS可分為先天性（ cLQTS ）和獲得性（aLQTS）兩種形式cLQTS是一種遺傳性疾病，是由編碼離子通道的基因突變所致根據(jù)遺傳形式分為：常染色體顯性遺傳： Romano-Ward綜合征(RWS) ，不伴耳聾，目前已知14個(gè)基因上的突變可致RWS常染色體隱性遺傳： Jervell and Lange-Nielsen綜合征（JLNS）

3、 ，罕見(jiàn)（發(fā)生率1：1000000~1：4000000），臨床表型更嚴(yán)重，伴先天性耳聾，根據(jù)突變的2個(gè)基因分為JLN1和JLN2,Schwartz PJ, Stramba-Badiale M et al. Prevalence of the congenital long-QT syndrome. Circulation,2009,120(18):1761-1767.Schwartz PJ, Crotti L , Insolia R.

4、 Long QT syndrome: from genetics to management. Cire Arrhythm Electrophysiol. 2012;5:868-77,LQTS的遺傳學(xué)基礎(chǔ),Giudicessi JR, Ackerman MJ. Genotype- and Phenotype-Guided Management of Congenital Long QT Syndrome. Curr Probl Card

5、iol. 2013 Oct;38(10):417-55,,,長(zhǎng)QT綜合征的電生理基礎(chǔ),,,Giudicessi JR, Ackerman MJ. Genotype- and Phenotype-Guided Management of Congenital Long QT Syndrome. Curr Probl Cardiol. 2013 Oct;38(10):417-55,,,,,基因型與表型,基因型：突變種類(lèi)、突變位點(diǎn)等表型：心

6、臟事件的誘因、ECG特點(diǎn)等在已知基因型的患者中，LQT1-3型約占90-95%1，另有文獻(xiàn)報(bào)道占75%2；其他基因型LQTS僅占很少比例。基因型與表型相關(guān)，掌握此相關(guān)性可提高診斷準(zhǔn)確率，指導(dǎo)有目的的基因檢測(cè)、特異性治療及進(jìn)行危險(xiǎn)分層。,1.張莉，李翠蘭，胡大一，趙博 代表國(guó)際和中國(guó)長(zhǎng)QT綜合征注冊(cè)研究組 長(zhǎng)QT綜合征（一） 心血管病學(xué)進(jìn)展2010年第31卷第3期 2. Schwartz PJ Swiss Med Wkl

7、y. 2013 Oct 2;143 Practical issues in the management of the long QT syndrome: focus on diagnosis and therapy,心臟事件的基因特異性誘因,心臟事件： 暈厥、心臟驟停、猝死誘因：LQT1：運(yùn)動(dòng)，特別是游泳LQT2：情緒應(yīng)激、突然的聲音刺激， 運(yùn)動(dòng)（ 占13% ）LQT3：睡眠，休息時(shí),,Ahmad S. Amin e

8、t al. Long QT syndrome: beyond the causal mutation. J Physiol 591.17(2013)pp 4125-4139,基因特異性的T波表現(xiàn),LQT1-3型具有特異性T波形態(tài)：LQT1：基底部寬大，遲發(fā)出現(xiàn)或正常出現(xiàn)，形態(tài)正常LQT2：雙峰T波/T波切跡，可顯著或不顯著（僅尖端變平或變圓滑）LQT3：延遲出現(xiàn)的高尖/雙向T波復(fù)合突變者ECG表現(xiàn)常不典型,,獲得性LQTS,由獲

9、得性因素引起的QT間期延長(zhǎng)，進(jìn)而誘發(fā)TdP、室顫等惡性心律失常的綜合征病因：藥源性：最常見(jiàn)原因電解質(zhì)紊亂：低鉀血癥（<3.5mmol/L）、低鎂血癥（<0.7mmol/L） 、低鈣血癥心肌頓抑： （1）神經(jīng)源性心肌頓抑：腦損傷后，自主神經(jīng)系統(tǒng)功能紊亂導(dǎo)致心肌細(xì)胞損害及功能障礙，包括蛛網(wǎng)膜下腔出血、創(chuàng)傷、腦出血、缺血性腦卒中等，少見(jiàn)原因?yàn)槟[瘤、電休克治療、癲癇、CNS感染等 （2）Tako-tsub

10、o綜合征4. 心肌?。―CM、HCM、ARVC）、二尖瓣脫垂、心衰、高血壓、冠心病、川崎病、糖尿病、神經(jīng)性厭食、肝損傷等aLQTS → TdP，女性顯著多于男性,唐婧、周建中 長(zhǎng)QT綜合征的診斷與治療 心血管病學(xué)進(jìn)展2014年3月第35卷第2期,常見(jiàn)延長(zhǎng)QT間期的藥物,抗心律失常藥物：IA類(lèi)（奎尼丁、丙吡胺、普魯卡因胺） ）、III類(lèi)（胺碘酮、索他洛爾、多非利特、伊布利特）抗組胺藥：苯海拉明、阿司咪唑、特非那定抗生素

11、：抗瘧藥（氯喹）、大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)（克拉霉素、紅霉素）、喹諾酮類(lèi)（莫西沙星、左氧氟沙星）、咪唑類(lèi)抗真菌藥（酮康唑、氟康唑、伊曲康唑）抗精神病藥：吩噻嗪類(lèi)（氯丙嗪、硫利達(dá)嗪）、三環(huán)類(lèi)（多賽平、丙咪嗪）、四環(huán)類(lèi)（馬普替林）、丁酰苯類(lèi)（氟哌利多、氟哌啶醇）、鋰抗腫瘤藥：蒽環(huán)類(lèi)、5-氟尿嘧啶、分子靶向藥（酪氨酸激酶抑制劑）降壓藥物：吲達(dá)帕胺膽堿能拮抗劑：西沙必利5-羥色胺受體拮抗劑：昂丹司瓊（32mg/支），2012年12月美國(guó)FDA發(fā)出警

12、示，因可能誘發(fā)cLQTS患者發(fā)生致命性心律失常，于2013年初撤市藥物引起QT間期延長(zhǎng)及TdP是環(huán)境因素和遺傳因素共同作用的結(jié)果可查詢網(wǎng)站：www.QTdrugs.org,唐婧、周建中 長(zhǎng)QT綜合征的診斷與治療 心血管病學(xué)進(jìn)展2014年3月第35卷第2期,LQTS的診斷,,ECG表現(xiàn)：QT間期延長(zhǎng)臨床病史及家族史：心臟事件病史、無(wú)法用其他原因解釋的猝死家族史、血親親屬罹患LQTS獲得性LQTS：有原發(fā)病和/或致QT延長(zhǎng)的因素

13、Schwarts評(píng)分（最高分9分）： Table2 為1993-2012年診斷標(biāo)準(zhǔn)2013年調(diào)整為：,Goldenberg I, Moss AJ. Long QT syndrome. J Am Coll Cardiol. 2008 Jun 17;51(24):2291-300,LQTS的診斷,暈厥：與血管迷走性暈厥、癲癇、體位性低血壓暈厥等鑒別家系調(diào)查：非常重要，由于大部分LQTS是遺傳獲得的，且有50%的猝死為首發(fā)癥狀，因此一旦

14、患者確診LQTS，強(qiáng)烈推薦一級(jí)親屬開(kāi)始篩查動(dòng)態(tài)評(píng)分：患者需行多次ECG ，一級(jí)親屬行ECG檢查,Goldenberg I, Moss AJ. Long QT syndrome. J Am Coll Cardiol. 2008 Jun 17;51(24):2291-300,心電圖QT間期的測(cè)量：至少3-5個(gè)心動(dòng)周期QRS波起始至T波終末在II、V5、V6導(dǎo)聯(lián)測(cè)量，取最大值QTc=QT/√RR,LQTS的診斷,輔助檢查,基因檢測(cè),

15、Holter：有助于發(fā)現(xiàn)靜息時(shí)的T波電交替現(xiàn)象激發(fā)試驗(yàn)：運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)、兒茶酚胺激發(fā)試驗(yàn)，主要用于鑒別LQT1和LQT2,可檢出約75%表型為L(zhǎng)QTS的患者，但不能由此除外LQTS診斷（基因型-/表型+）識(shí)別“攜帶者”，在親屬中進(jìn)行潛在風(fēng)險(xiǎn)分層影響治療策略推薦以下情況行基因檢測(cè)：評(píng)分≥3.5分，臨床懷疑LQTS無(wú)癥狀、家族史-，但QTc在500ms左右先證者已確定存在LQTS致病基因 無(wú)癥狀、家族史（-），但QTc大

16、于470ms 者，可考慮行基因檢測(cè),Schwartz PJ, Ackerman Mj. The long QT syndrome: a transatlantic clinical approach to diagnosis and therapy. Eur Heart J. 2013 Oct;34(40):3109-16Goldenberg I, Moss AJ. Long QT syndrome. J Am Coll C

17、ardiol. 2008 Jun 17;51(24):2291-300,LQTS的危險(xiǎn)分層,年齡性別QTc基因型:Timothy綜合征、JLN綜合征 環(huán)境因素突變位點(diǎn)：LQT1胞質(zhì)環(huán)突變及負(fù)顯性效應(yīng)突變、LQT2孔區(qū)突變其他修飾基因,Goldenberg I, Moss AJ. Long QT syndrome. J Am Coll Cardiol. 2008 Jun 17;51(24):2291-300,LQTS的危險(xiǎn)分層

18、,Giudicessi JR, Ackerman MJ. Genotype- and Phenotype-Guided Management of Congenital Long QT Syndrome. Curr Probl Cardiol. 2013 Oct;38(10):417-55,LQTS的治療,LQTS治療的最終目標(biāo)是預(yù)防心臟驟停與猝死包括急性期治療及長(zhǎng)期治療急性期治療：長(zhǎng)QT誘發(fā)TdP、心室顫動(dòng)時(shí)，立即電復(fù)律去除誘

19、因，停用延長(zhǎng)QTc藥物補(bǔ)鉀：保持血清鉀4-5mmol/L補(bǔ)鎂：2g硫酸鎂+5%葡萄糖10ml iv 2-3min， 5-15min可重復(fù)，3-10mg/min靜脈維持臨時(shí)起搏器提升心室率，起搏頻率100-140bpm， 室性心律失?？刂坪?，逐漸降至最低頻率，約80bpm左右,唐婧、周建中 長(zhǎng)QT綜合征的診斷與治療 心血管病學(xué)進(jìn)展2014年3月第35卷第2期,LQTS的治療,Giudi

20、cessi JR, Ackerman MJ. Genotype- and Phenotype-Guided Management of Congenital Long QT Syndrome. Curr Probl Cardiol. 2013 Oct;38(10):417-55遺傳性原發(fā)性心律失常綜合征診斷與治療中國(guó)專(zhuān)家共識(shí) 中華心血管病雜志2015年1月第43卷第1期,長(zhǎng)期治療：生活方式改變：LQT1：避免劇烈運(yùn)動(dòng)，尤其是游泳

21、LQT2：避免突然的聲音刺激（臥室移除鬧鐘、電話，產(chǎn)后），補(bǔ)鉀LQTS患者能否參加競(jìng)技運(yùn)動(dòng)？目前意見(jiàn)尚不一致：部分低?；颊撸ㄓ谢蛟\斷證據(jù)、QTc處于臨界值、無(wú)癥狀、無(wú)心臟性猝死家族史），經(jīng)過(guò)充分臨床評(píng)估及合適的治療后，可在一定條件下進(jìn)行競(jìng)技運(yùn)動(dòng)，運(yùn)動(dòng)場(chǎng)所需備有自動(dòng)除顫器且有接受過(guò)基礎(chǔ)生命支持培訓(xùn)的人員。所有高?；颊呒鞍橛羞\(yùn)動(dòng)誘發(fā)癥狀者，應(yīng)避免競(jìng)技運(yùn)動(dòng)避免使用可能延長(zhǎng)QT間期的藥物，糾正嘔吐、腹瀉、代謝性疾病，預(yù)防和治療電解質(zhì)紊亂

22、,LQTS的治療：β受體阻滯劑,β受體阻滯劑：一線治療藥物，無(wú)活動(dòng)性哮喘等禁忌癥患者推薦使用。首選普萘洛爾,對(duì)不能耐受或不能堅(jiān)持服藥者，可給予長(zhǎng)效制劑，如納多洛爾、美托洛爾緩釋片、卡維地洛、阿爾馬爾等（中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)）應(yīng)避免使用美托洛爾普通片劑應(yīng)逐漸加至最大耐受量，避免突然停藥,Giudicessi JR, Ackerman MJ. Genotype- and Phenotype-Guided Management of Congen

23、ital Long QT Syndrome. Curr Probl Cardiol. 2013 Oct;38(10):417-55遺傳性原發(fā)性心律失常綜合征診斷與治療中國(guó)專(zhuān)家共識(shí) 中華心血管病雜志2015年1月第43卷第1期Chockalingam P, Crotti L, Ackerman MJ Schwartz PJ, Wilde AA, et al. Not all Beta-Blockers are Equal in th

24、e Management of Long QT Syndrome Types 1 and 2: Higher Recurrence of Events under Metoprolol. J Am Coll Cardiol. 2012 Nov 13;60(20):2092-9,遺傳性原發(fā)性心律失常綜合征診斷與治療中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)推薦藥物劑量：,不同β受體阻滯劑療效比較,Chockalingam P, Crotti L, Ackerman M

25、J Schwartz PJ, Wilde AA, et al. Not all Beta-Blockers are Equal in the Management of Long QT Syndrome Types 1 and 2: Higher Recurrence of Events under Metoprolol. J Am Coll Cardiol. 2012 Nov 13;60(20):2092-9,目前最大的比較β受體阻滯

26、劑療效的多中心研究，納入382名LQT1/LQt2患者，起始治療分別應(yīng)用普萘洛爾（n=134），美托洛爾（n=147，其中90%為緩釋制劑）和納多洛爾（n=101）,普萘洛爾較納多洛爾及美托洛爾明顯縮短QTc，尤其在QTc延長(zhǎng)患者。有癥狀的LQTS患者用美托洛爾治療發(fā)生突破性心臟事件（應(yīng)用β受體阻滯劑過(guò)程中發(fā)生心臟事件）的風(fēng)險(xiǎn)明顯高于用普萘洛爾及納多洛爾者。,Occurrence of BCEs in patients with sym

27、ptoms prior to therapy,不同β受體阻滯劑療效比較,,1 Chockalingam P, Crotti L, Ackerman MJ Schwartz PJ et al. Not all Beta-Blockers are Equal in the Management of Long QT Syndrome Types 1 and 2: Higher Recurrence of Events under Metop

28、rolol. J Am Coll Cardiol. 2012 Nov 13;60(20):2092-92 Peter J. Schwartz Practical issues in the management of the long QT syndrome:focus on diagnosis and therapy.Swiss Med Wkly.2013;143,起始用美托洛爾治療的有癥狀的LQT1/LQT2患者無(wú)事件生存期明顯

29、短于用普萘洛爾及納多洛爾治療組。亞組分析：初始治療為普萘洛爾的患者，改用美托洛爾后，QTc延長(zhǎng)。1美托洛爾普通片（bid）較其緩釋片（qd）突破性心臟事件發(fā)生率更高（18%vs.4%,P=0.04）因此，美托洛爾不應(yīng)用于有癥狀的LQT1/LQT2患者。1另外，阿替洛爾療效不佳，但證據(jù)不足。其他β受體阻滯劑無(wú)相關(guān)數(shù)據(jù)。2,LQTS治療：植入式心臟復(fù)律除顫器（ICD）,心臟驟停幸存者，無(wú)論是否應(yīng)用藥物治療，都應(yīng)植入ICDICD植入

30、過(guò)多？在美國(guó)，部分項(xiàng)目中LQT患者ICD植入比例高達(dá)80%，而在世界最大的兩個(gè)中心，這一比例分別為3%（意大利帕維亞）和15%（梅奧診所）目前最大的一項(xiàng)關(guān)于LQT患者植入ICD的研究：納入了233名植入ICD的LQT患者，但大多數(shù)無(wú)心臟驟停，且應(yīng)用β受體阻滯劑有效，有45%LQT3患者無(wú)癥狀，平均隨訪4.6年，28%的患者至少有一次有效電擊，并發(fā)癥發(fā)生率25%,植入ICD的M-FACT評(píng)分,Peter J. Schwartz Pra

31、ctical issues in the management of the long QT syndrome:focus on diagnosis and therapy. Swiss Med Wkly.2013;143,LQTS治療：植入式心臟復(fù)律除顫器（ICD）,歐美專(zhuān)家推薦ICD適應(yīng)癥：足量應(yīng)用β受體阻滯劑時(shí)仍發(fā)生心臟停搏或暈厥，無(wú)法或不愿行LCSD手術(shù)治療發(fā)生心臟停搏的大部分幸存者（有可去除的誘因及部分未經(jīng)診治的LQT1

32、患者除外）足量應(yīng)用β受體阻滯劑及LCSD治療仍有暈厥JLN綜合征及Timothy綜合征患者（β受體阻滯劑+LCSD治療+ICD植入）青春期后無(wú)癥狀的LQT2女性患者，經(jīng)β受體阻滯劑及LCSD治療后，仍伴有QTc>550ms及電活動(dòng)高度不穩(wěn)定（如：T波電交替）或其他高危表現(xiàn)（如竇性停搏長(zhǎng)間歇后出現(xiàn)多形性T波）,中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)ICD適應(yīng)癥：發(fā)生過(guò)心臟停搏或在服用β受體阻滯劑情況下仍發(fā)生暈厥伴有耳聾的JLN綜合征，帶有2個(gè)或多個(gè)

33、突變的有癥狀患者，采用預(yù)防性ICD治療高危LQTS患者，有β受體阻滯劑禁忌癥不建議將ICD作為無(wú)癥狀LQTS患者，特別是年輕患者的一線治療手段植入前需評(píng)估的因素：猝死風(fēng)險(xiǎn)ICD植入的短期及遠(yuǎn)期風(fēng)險(xiǎn)患者主觀意愿,Schwartz PJ, Ackerman MJ. The long QT syndrome: a transatlantic clinical approach to diagnosis and thera

34、py. Eur Heart J. 2013 Oct;34(40):3109-16遺傳性原發(fā)性心律失常綜合征診斷與治療中國(guó)專(zhuān)家共識(shí) 中華心血管病雜志2015年1月第43卷第1期,LQTS治療：左心交感神經(jīng)切除術(shù)（LCSD）,1916年首次實(shí)施，最初用于治療心絞痛切除左側(cè)T1-4胸交感神經(jīng)節(jié)可經(jīng)左鎖骨下切口胸膜外入路或胸腔鏡操作左側(cè)星狀神經(jīng)節(jié)上半部分應(yīng)予保留，以避免Horner’s綜合征可顯著提高室顫閾值70%，術(shù)后無(wú)去神經(jīng)后

35、超敏化，切除神經(jīng)節(jié)前纖維，術(shù)后沒(méi)有纖維再生，效果持久手術(shù)效果：2004年Schwartz et al對(duì)147例行LCSD手術(shù)高危LQTS患者（QTc563±65ms， 48%曾有心臟驟停，75%應(yīng)用足量β阻滯劑仍有反復(fù)暈厥）研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)后平均隨訪8年，總猝死率7%，QTc縮短（39±54ms），心臟事件降低91%,Giudicessi JR, Ackerman MJ. Genotype- and Phenoty

36、pe-Guided Management of Congenital Long QT Syndrome. Curr Probl Cardiol. 2013 Oct;38(10):417-55Schwartz PJ, Ackerman MJ. The long QT syndrome: a transatlantic clinical approach to diagnosis and therapy. Eur Heart J

37、. 2013 Oct;34(40):3109-16,左心交感神經(jīng)切除術(shù)適應(yīng)癥,歐美專(zhuān)家推薦LCSD適應(yīng)癥：,中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)LCSD適應(yīng)癥：,應(yīng)用正規(guī)藥物治療仍有心臟事件植入ICD后發(fā)生終止室顫的放電患者因伴有哮喘或其他不良反應(yīng)而不能耐受β受體阻滯劑高危的年輕患者，應(yīng)用藥物治療不足以預(yù)防心臟事件，作為植入ICD前的“橋接”治療,高危嬰幼兒患者，因體形而不能植入ICD者使用β受體阻滯劑后仍發(fā)生暈厥伴有哮喘等禁忌癥或不能耐受β受體阻滯

38、劑者,Schwartz PJ, Ackerman MJ. The long QT syndrome: a transatlantic clinical approach to diagnosis and therapy. Eur Heart J. 2013 Oct;34(40):3109-16遺傳性原發(fā)性心律失常綜合征診斷與治療中國(guó)專(zhuān)家共識(shí) 中華心血管病雜志2015年1月第43卷第1期,LQTS的治療：其他藥物,美西律：抑

39、制晚鈉電流。 LQT3患者應(yīng)用β受體阻滯劑時(shí)出現(xiàn)突破性心臟事件概率最高（10-15%），美西律與普萘洛爾合用治療LQT3，也用于治療LQT8雷諾嗪（鈉通道阻斷劑，主要用于LQT3患者）氟卡尼來(lái)自于臨床觀察，部分患者效果顯著尚缺乏長(zhǎng)期隨訪結(jié)果,遺傳性原發(fā)性心律失常綜合征診斷與治療中國(guó)專(zhuān)家共識(shí) 中華心血管病雜志2015年1月第43卷第1期Giudicessi JR, Ackerman MJ. Genotype- and Phen