蔡衛(wèi)東-血管活性藥物的臨床應用

1、血管活性藥物的臨床應用,山東省千佛山醫(yī)院急診科 蔡衛(wèi)東,前 言,血管活性藥物多通過α和β受體發(fā)揮作用，搶救危重癥中不可替代，應用是否得當直接影響患者療效和轉歸不合理應用相當常見，美國ICU、CCU：60 % 血管活性藥物應用不合理，80 % 聯合用藥不合理主要原因：疾病病理生理和藥物作用機理的理解不足合理應用：理解調控心臟、血管和平滑肌張力的腎上腺素能受體(AR)的分類、分布和生理功能,血管活性藥物的種類

2、,常用分類,正性肌力藥,縮血管藥物,擴血管藥物,臨床常用藥物,多巴胺、多巴酚丁胺、腎上腺素；地高辛、西地蘭；米力農；左西孟旦,多巴胺、腎上腺素、去甲腎上腺素、苯腎上腺素、間羥胺、甲氧胺、麻黃堿,硝普鈉、硝酸甘油；烏拉地爾,腎上腺素受體分布和作用,,皮膚、粘膜血管、瞳孔開大肌、心臟和肝血管收縮外周阻力升高血壓升高瞳孔擴大,突觸前、后抑制內源性去甲腎上腺素釋放、胰島素釋放和脂肪分解,心臟和腎臟正性肌力正性頻率正

3、性傳導腎素分泌,氣道、骨骼肌 血管、平滑肌支氣管舒張骨骼肌血管擴張冠狀動脈擴張,脂肪細胞脂肪分解和代謝調節(jié),,,,,,,,,強心不宜過大，以免耗竭代償和心肌缺血損害,改善腎、腸道等血流灌注,不增加組織氧債,不引起心律失常,糾正組織缺氧,心電穩(wěn)定性,迅速提高血壓，改善心、腦灌注,對動脈擴張大于靜脈,“理想”的腎上腺素能血管活性藥物,,,腎上腺素受體激動劑的比較,,多巴胺,因此治療心源性休克，多巴胺劑量一般不宜過大。即不

4、超過10ug/kg·min,臨床應用,各種類型休克：常用于心源性休克（伴心肌收縮力減弱，尿量減少的休克患者）、感染性休克、出血性休克等。用藥前應注意補足血容量和糾正酸中毒。心肺復蘇：僅限于癥狀性心動過緩和自主循環(huán)恢復后伴發(fā)的低血壓。心力衰竭：多巴胺中等劑量使用時有正性肌力作用，同時無明顯心率和血壓的變化，可增加心排量，降低肺和體動脈阻力，改善心功能。尚可用于心臟手術后低排高阻型心功能不全。,多巴酚丁胺,主要作用于β1受體，

5、對β2、α作用弱,2.5-10 ug/kg/min持續(xù)72h出現耐藥,正在應用β-受體阻滯劑的病人不宜應用多巴胺和多巴酚丁胺,臨床應用,充血性心力衰竭：尤適用于慢性失代償性心衰和嚴重心衰，用藥后血流動力學改善，表現為心排量增加，肺動脈壓和肺小動脈契嵌壓下降，尿量增加。心臟手術后低排高阻型心功能不全。急性心梗并低心排量，即心源性休克患者，常和多巴胺聯合應用。感染性休克，細菌毒素、炎性介質等致心肌受損，心功能下降，在血容量補充后血壓

6、仍不能維持時，用多巴酚丁胺加去甲腎上腺素。,去甲腎上腺素,0.1-1 ug/kg/min,主要作用于α1、β1，對α1作用強于腎上腺素,應用于各類難治性休克，感染性休克首選,β1正性頻率、正性肌力、正性傳導；α1血管收縮，反射性減慢心率，故對心率影響為中性,上消化道出血的輔助治療,應用進展--早期給予NE的好處,低血壓的程度和持續(xù)時間是增加死亡率的一個獨立因素，早期給予NE可增加心輸出量，改善微循環(huán)以及避免液體過負荷；平均動脈壓（MA

7、P）目標值最低為65mmHg；有利于恢復感染性休克患者的器官灌注；NE難以控制的休克建議聯用血管加壓素；根據感染性休克的病理生理學機制，血管張力下降導致的低血壓不太可能通過單純輸液而得以糾正。,去甲腎上腺素抗休克的優(yōu)勢,2012年SSC感染性休克指南,,,避免應用小劑量多巴胺進行腎臟保護（ⅠA）,心源性休克時血管活性藥物選擇,藥物選用依據共患疾病和相關因素、醫(yī)生偏好而定,1,2,3,腎上腺素,內源性兒茶酚胺。兼具α和β受體興奮作用

8、，其作用呈劑量依賴性,,,,,0.1-0.5ug/kg.min,激動β1，正力/正時/正傳導；激動β2，擴冠及阻力血管，降低后負荷,0.05-0.1ug/kg.min,0.01-0.05ug/kg.min,激動α1受體，靜脈血管收縮，回心血量增加，提高心排量,激動α1受體，收縮壓/舒張壓均升高，改善冠脈血流量,腎上腺素,特別提醒：腎上腺素皮下注射吸收較慢，6~15分鐘后起效。國外皮下注射法早已壽終正寢，希望國內再也見不到這一用法。,18

9、,其他血管升壓藥--血管加壓素,1、激活平滑肌受體（V1）發(fā)揮血管收縮作用（主要作用于皮膚、骨骼肌、內臟）。在健康人中不會造成血壓升高，但在由外周血管舒張導致的低血壓患者（如感染性休克、過敏性休克、全麻患者）中有明顯的升血壓作用。2、激活 V2 受體增加腎小管遠端對水的重吸收，激活 V3 受體促進垂體前葉 ACTH 的釋放，但在推薦劑量下該作用不明顯。,臨床應用,肺出血，胃底-食管靜脈曲張破裂出血心肺復蘇搶救——除腎上腺素以外的

10、另一種備選藥物；感染性休克中單用去甲腎上腺素或聯用多巴胺仍無法維持血壓者,正性肌力藥物的分類,.Mebazaa A, et al. Intensive Care Med 2011;37:290–301,ALARM-HF 注冊研究傳統(tǒng)正性肌力藥物增加心衰患者死亡率,住院死亡率%,腎上腺素,去甲腎上腺素,多巴胺多巴酚丁胺,利尿劑左西孟旦,ALARM-HF注冊研究在大規(guī)模AHF隊列人群（9個國家的4953例AHF患者）中評估靜注正性

11、肌力藥和短期（30天）死亡率的關系,尤其對于老年、女性、ACS導致的AHF患者,洋地黃類--研究進展,地高辛可改善HFrEF患者癥狀并降低住院率，但不減少死亡率，因而不主張早期應用。,23,正性肌力藥—米力農、氨力農,1、 通過減少cAMP降解而增加心肌細胞內cAMP，發(fā)揮正性肌力作用。2、擴張外周動脈，降低外周血管阻力和左心室后負荷3、擴張肺動脈，降低右心室后負荷。4、心肌收縮力增強的同時，心肌氧耗一般是不增加或降低，一般不引起

12、心率加快，不興奮β受體，使用β受體阻滯劑患者可正常發(fā)揮正性肌力作用。,該效應呈劑量依賴性；基礎血流動力學狀況越差，改善越明顯。使用方法：米力農首劑25-75µg/kg靜脈注射（>10min），繼以0.375-0.75 µg/kg/min滴注。,OPTIME-CHF 研究,左西孟旦的作用機制,European Heart Journal (2006) 27, 1908–1920,雙重機制,顯著改善心衰患者血流動力

13、學和緩解臨床癥狀,,不影響細胞內Ca2+濃不影響心臟舒張功能不激活交感神經系統(tǒng)不增加心肌耗氧量,開放平滑肌細胞膜ATP敏感性K通道而擴張血管，減輕心臟的前后負荷，擴張微血管，降低冠脈循環(huán)阻力，增加冠脈血流量開放線粒體膜ATP敏感性K通道保護心肌,Ca2+濃度依賴性結合TnC 增強心肌收縮,激活ATP敏感性K+通道 擴張血管、保護心肌,LIDO 研究：左西孟旦與多巴酚丁胺對比研究左西孟旦降低6個月死亡率31%,F

14、ollath F, et al. Lancet 2002; 360: 196–202,203例嚴重低排心衰患者（LVEF≤0.35，心指數15mmHg）隨機分為左西孟旦組（n=103）和多巴酚丁胺組（n=100）,RUSSLAN研究：左西孟旦降低急性心梗伴心衰患者14天和180天死亡率,540例患者急性心肌梗死5日內伴有左室功能不全的患者隨機分為左西孟旦組402例（4種不同劑量左西孟旦0.1-0.4μg/kg/min），安慰組102例

15、，一級終點：低血壓或心肌缺血事件,Moiseyev VS, et al. Eur Heart J, 2002; 23: 1422–1432,左西孟旦：指南推薦級別最高的正性肌力藥物,適應癥和作用機制適用于低心排血流綜合癥，如伴有癥狀性低血壓（≤85mmHg）或心搏量降低伴循環(huán)淤血患者，可緩解組織低灌注所致的癥狀，保證重要臟器血液供應,,,,,中國心力衰竭診斷和治療指南2014,正在使用β受體阻滯劑的患者不推薦應用多巴酚丁胺和多巴胺,2

16、016歐洲心衰指南對左西孟旦的推薦,逆轉β受體阻滯劑相關的低灌注，左西孟旦優(yōu)于多巴酚丁胺,2016ESC急性心衰指南藥物治療推薦,2017中國急性心衰急診臨床實踐指南發(fā)布,,中國嚴重膿毒癥/膿毒性休克治療指南（2014）對正性肌力藥物的推薦,,,,,,,急性心衰的發(fā)病率和死亡率逐年增高，過去這一年藥物治療進展緩慢左西孟旦因其獨特的作用機制優(yōu)于傳統(tǒng)的正性肌力藥物，改善患者癥狀，并有可能改善預后如何在“最佳時間”將“最佳治療”給予“最

17、適合的患者”，將是未來心衰治療領域最大的研究命題負荷量12µg/kg靜脈注射（>10min），繼以0.1-0.2µg/kg/min滴注，維持用藥24h。,小 結,34,血管擴張劑,根據藥物血流動力學效應分：擴張小動脈為主：烏拉地爾、酚妥拉明、肼苯噠嗪等擴張靜脈為主：硝酸甘油，亞硝酸酯等均衡擴張小動脈和靜脈：硝普鈉，哌咪嗪其他：奈西立肽,常用血管擴張劑分類,臨床上危重病患者多合并各種原因導致的心功能

18、不全和休克，病情發(fā)展到一定階段，一些常規(guī)治療往往難以奏效。近年來，病理生理學研究的不斷深入和血流動力學監(jiān)測技術的不斷完善，為血管擴張劑應用于臨床救治這些危重病癥提供了理論依據和安全保障。血管擴張劑用于救治心功能不全、休克尤其是感染性休克等危重病癥，是臨床治療學的一大飛躍。,藥物治療：血管擴張劑-推薦意見,血管擴張劑-推薦意見,血管擴張劑,硝酸甘油與硝酸異山梨酯應在病情穩(wěn)定后逐步減量至停用，突然終止用藥可能會出現反跳現象。硝酸酯類藥物長

19、期應用均可能產生耐藥，連續(xù)用不要超過24小時。收縮壓30%、嚴重心動過緩（120次/min）病人不宜使用硝酸酯類藥物。,血管擴張劑,,1、重組人 BNP 2、擴張靜脈、動脈和冠脈，降低前、后負荷，增加心排量。3、增加鈉鹽排泄、抑制 RAAS和交感神經系統(tǒng)、無直接正性肌力作用 。 4、給藥方式：1.5-2µg/kg負荷劑量緩慢靜脈注射，繼以0.01µg/kg/min持續(xù)靜脈滴注；也可不用負荷劑量而直接靜脈滴注，

20、給藥時間在3天以內。,奈西立肽,新活素 500ug/支+NS50ml=10ug/ml首次劑量：1.5~2ug/kg1.5x60=90ug=9ml iv；2x60=120ug=12ml iv維持劑量：0.0075~0.01ug/kg/min0.0075x60/kgx60/min=27ug=2.7ml/泵入,用法,,血管擴張劑---硝普鈉,機制：直接與血管平滑肌細胞膜受體結合，對動、靜脈作用接近；對心血管中樞、交感末梢、心肌無直接作

21、用優(yōu)勢：起效快，作用時間短、降壓作用明確缺點：有竊血副作用（低氧、心絞痛）不良反應：氰化物蓄積，通過釋放一氧化氮以及羥自由基和過氧亞硝酸根產生所導致的脂類過氧化而產生細胞毒性；用法：50mg+5%GS50ml，泵入0.6ml/h（10ug/min起始），最大可用到200-300ug/min。,反射性心率增快,不能靜推！,39,血管擴張劑—烏拉地爾,一種快速而緩和的新型降壓藥。藥理作用：擴張外周血管和中樞性降壓的雙重作用。特點

22、：口服和靜脈給藥均有效 降壓同時，心率不增快，不增加顱內壓，對腎功能無影響 對肺血管床的舒張作用大于體循環(huán)。臨床應用：充血性心衰、防治圍手術期高血壓、妊高癥、先兆子癇。,烏拉地爾：中樞-外周雙重作用機制,,Buch J. Adv Ther. 2010 Jul;27(7):426-43van Zwieten PA,et al. Drugs. 1990;40 Suppl 4:1-8,亞寧定®

23、特有的作用機制1,2,5-HT1A受體,烏拉地爾,烏拉地爾,減少外周阻力,交感神經節(jié),烏拉地爾用藥方案,血壓≥140/90 mm Hg,血壓<140/90 mm Hg,血壓<140/90 mm Hg,*累計靜推劑量為100mg,亞寧定® 100~400μg/min靜脈維持,亞寧定® 100~400μg/min靜脈維持,每2 min靜推25 mg亞寧定®針劑*,亞寧定®400~10

24、00 μg/min泵入,亞寧定®12.5~25 mg5min內靜推,先推后泵法,直推間穩(wěn)法,應用血管活性藥物時主要監(jiān)測指標,持續(xù)心電監(jiān)護 心率、休克指數 平均動脈壓、脈壓差 中心靜脈壓 血氣分析，包括乳酸 肢體溫度 尿量 神志,藥物滴定間隔時間依賴于藥物半衰期和 病人血流動力學對藥物反應,小 結,多數血管活性藥物作用于心血管系統(tǒng)的AR發(fā)揮作用當MAP < 60mmHg 和低灌注導致