帕金森病的診斷和治療

1、診斷標準（UK腦庫）,,,,步驟1-診斷帕金森綜合癥,反復的腦卒中病史，伴階梯式進展的帕金森癥狀反復的腦損傷史確切的腦炎病史動眼危象在癥狀出現(xiàn)時，正在接受神經(jīng)安定劑治療1個以上的親屬患病病情持續(xù)性緩解發(fā)病三年后，仍是嚴格的單側受累核上性凝視麻痹小腦征早期即有嚴重的自主神經(jīng)受累早期即有嚴重的癡呆，伴有記憶力，語言和行為障礙錐體束征陽性（Babinski征+）CT掃描可見顱內腫瘤或交通性腦積水用大劑量左旋多巴治療

2、無效（除外吸收障礙）MPTP接觸史一種阿片類鎮(zhèn)痛劑的衍生物,步驟2-排除標準,步驟3-支持性診斷標準,運動減少： 隨意運動在始動時緩慢，疾病進展后，重復性動作的運動速度及幅度均降低。至少符合下述一項：肌肉強直靜止性震顫4-6Hz姿勢不穩(wěn)（非原發(fā)性視覺，前庭功能，腦功能及本體感受功能障礙造成）,確診帕金森病需要至少符合3個以上(含3個)單側起病靜止性震顫逐漸進展發(fā)病后多為持續(xù)性的不對稱性受累對左旋多巴的治療

3、反應非常好（70-100%）嚴重的左旋多巴導致的異動癥左旋多巴的治療效果持續(xù)5年以上（含5年）臨床病程10年以上（含10年）,Hughes AJ, et al.. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 1992;55(3):181-4.,符合步驟1帕金森綜合征診斷標準的患者，若不具備步驟2中的任何一項，同時滿足步驟3中三項及以上者即可臨床確診為帕金森病。,1,帕金森病的非運動癥狀,2,Adapted fro

4、m Chaudhuri KR, et al.Lancet Neurol 2006;5:235-45.,神經(jīng)精神癥狀抑郁、淡漠、焦慮興趣缺失注意力缺失幻覺、妄想、錯覺癡呆強迫行為（可由藥物引起）和重復性行為意識模糊震顫性譫妄（可由藥物引起）驚恐發(fā)作睡眠障礙不寧腿綜合征和周期性肢體運動快速動眼（REM）睡眠行為障礙和 REM無張力狀態(tài)非REM睡眠相關運動障礙日間過度嗜睡生動夢境失眠睡眠呼吸障礙感覺癥狀

5、疼痛感覺異常嗅覺障礙,自主神經(jīng)癥狀膀胱功能障礙尿急夜尿增多尿頻出汗直立性低血壓因直立性低血壓而摔倒性功能障礙性欲亢進（有可能由藥物引起）勃起功能障礙眼干胃腸道癥狀（與自主神經(jīng)癥狀相重疊）流涎 味覺缺失吞咽困難和窒息返流、嘔吐惡心便秘排便不盡大便失禁其它癥狀疲勞等,3,帕金森病量表和評分 – Hoehn-Yahr分期,I期 1. 癥狀和體征僅位于單側2. 癥狀輕微

6、3. 癥狀使患者行動不便但并未致殘4. 通常表現(xiàn)為一個肢體震顫5. 患者的親友可發(fā)覺患者的姿勢，運動和面部表情發(fā)生變化II期 1. 癥狀為雙側性2. 極低程度的殘疾3. 姿勢和步態(tài)受影響III期  1. 肢體動作顯著遲緩 2. 步行或站立時的平衡受到輕度損害 3. 中度、廣泛性的功能障礙,IV期&

7、#160;1. 嚴重癥狀  2. 仍可步行有限的距離  3. 肌強直和運動遲緩 4. 無法獨立生活 5. 震顫癥狀可能輕于較早期階段V期 1.  惡病質期 2.  完全病殘期 3.  不能站立或行走 4.  需要持續(xù)護理,Goetz CG,et al

8、. Mov Disord. 2004;19;1020-8.,4,帕金森病的量表和評分 ——帕金森病統(tǒng)一評分量表（UPDRS）,精神、行為和情緒共4個問題，主要針對非運動癥狀分別關于智力的、思維障礙的、抑郁的和動力日常生活活動（確定“開或關”期）共13個問題，幾乎都是關于運動癥狀的有兩個關于流涎（自主神經(jīng)功能）和感覺方面的問題 運動檢查共14個問題，主要針對運動癥狀治療的并發(fā)癥異動癥：4個問題臨床波動：4個問題其

9、它并發(fā)癥：3個問題，關于厭食、惡心、嘔吐和睡眠的問題,總分共為199分，199分表示完全殘疾，0分表示無殘疾,Movement Disorder Society Task Force on Rating Scales for Parkinson’s Disease.Mov Disord 2003;18:738-50.,帕金森病的鑒別診斷,原發(fā)性帕金森綜合癥帕金森?。捍蠹s占75%繼發(fā)性帕金森綜合癥 - 藥物引發(fā)：可達20%

10、 多巴胺阻滯劑：強效神經(jīng)安定劑、 甲氧氯普胺腦積水代謝（肝）性腦病、甲狀旁腺疾病腦部結構性病變：腫瘤、梗死或出血毒素（一氧化碳、MPTP）感染,5,帕金森疊加綜合征路易體癡呆多系統(tǒng)萎縮（橄欖體橋小腦萎縮、Shy-Drager綜合征、紋狀體黑質變性）進行性核上性麻痹皮質基底節(jié)變性,Hughe

11、s AJ, et al. Neurol Neurosurg Psychiatry 1992;55:181-4.Hughes AJ, et al. Brain 2002;125:861-70. Schapira A, et al.Parkinsonian Disorders in Clinical Practice,6,特發(fā)性震顫 (ET),40歲以上中、老年人多見起病隱匿，緩慢進展 常有家族史（60％）動作性和姿勢性震顫，頻率

12、6~12次/秒，振幅開始很小，隨著年齡增加而加大累及上肢（95%）、頭面部（39%）、下肢（20%）、言語（12%），常從一側手部開始，慢慢發(fā)展至對側β受體阻滯劑有效，多巴制劑無效 無強直和動作遲緩飲酒后常能緩解,,,腦血管性：有腦卒中病史，查體可見錐體束征、假性球麻痹等，腦CT、MRI有助診斷腦炎后：病前有腦炎歷史，常見動眼危象（發(fā)作性雙眼向上的不自主眼肌痙攣），皮脂溢出，流涎增多藥源性：服用西比靈，利血平，吩噻嗪類等

13、抗精神病藥等病史，停藥后癥狀消失 中毒性：主要依據(jù)中毒史診斷，如病前有一氧化碳中毒等明確的病因,繼發(fā)性帕金森綜合征,7,臨床癥狀體征: 錐體外系 錐體系 小腦 自主神經(jīng),主要累及基底節(jié)\腦橋\橄欖\小腦\自主神經(jīng)系統(tǒng)左旋多巴治療不敏感,根據(jù)臨床和病理分為: 紋狀體黑質變性(SND) Shy-Drager綜合征(SDS) 橄欖橋小腦萎縮(OPCA),多系統(tǒng)萎縮(MSA),8,進行性核上性麻痹（PSP),主要特征為：

14、姿勢不穩(wěn)易摔跤，向后跌倒為主要表現(xiàn)構音障礙驚恐表情眼球運動受限，主要是垂直運動對左旋多巴治療反應差,9,10,國內帕金森病診斷延誤發(fā)生率高,在北京進行的一項調查顯示：患者出現(xiàn)帕金森病癥狀后就診的時間平均延遲6.73個月近半數(shù)PD患者需要超過一年的時間才能獲得確診 在確診的PD患者中，僅3.75%的患者在剛開始癥狀時即意識到他們可能患了PD在延誤診斷的患者中，有63.7%的患者開始時不相信他們可能已患病，或者僅僅認為肌強

15、直或運動遲緩等癥狀只是與年齡增長有關有40%的患者需要就診三次才能被診斷為PD患者和醫(yī)生均對PD缺乏足夠的認識是帕金森病在中國出現(xiàn)診斷延誤的主要原因,韓艷等.中華保健醫(yī)學雜志.2008;1;18-20,正確領會和運用“UK腦庫PD診斷標準”是解決問題的關鍵！,有震顫的PD ---想誤診都難?。∮姓痤?，但并非PD ---經(jīng)常誤診為PD無震顫，是PD

16、 ---經(jīng)常漏診,PD診斷正確率低的主要原因--震顫的重要性被高估,11,帕金森病的治療,12,帕金森病的病程,Hawkes et al., Parkinsonism and Related Disorders 16 (2010) 79–84,早期帕金森病的治療目標,2011年歐盟神經(jīng)病協(xié)會(EFNS)指南,,對早期帕金森病患者選擇起始治療藥物時，首要考慮的兩個因素是：對帕金森病癥狀的控制作用延遲運

17、動并發(fā)癥的作用,Oertel W.H, et al. European Handbook of Neurological Management: 2nd Edition, 2011; 217-236.,14,晚期帕金森病治療目標,,晚期帕金森病的臨床表現(xiàn)極其復雜，對患者的治療：繼續(xù)改善運動癥狀治療運動并發(fā)癥和非運動癥狀,中華醫(yī)學會神經(jīng)病學分會帕金森病及運動障礙學組. 中華神經(jīng)科雜志. 2009; 42(5): 352-355,1

18、5,日本神経學會. パーキンソン病治療ガイドライン. 2011；1-197.,2011年日本PD治療指南推薦：,日本神經(jīng)學會：新發(fā)帕金森治療策略,16,如果患者年齡＞70-75歲，沒有認知功能障礙，可以考慮多巴胺受體激動劑起始治療,新發(fā)PD患者如何選藥？,Schapira AH. Arch Neurol .2007; 64(8): 1083-8.中華醫(yī)學會神經(jīng)病學分會帕金森病及運動障礙學組. 中華神經(jīng)科雜志. 2009; 42(5)

19、: 352-355.,中國帕金森病治療指南推薦：目前大多推崇非麥角類多巴胺受體激動劑為首選藥物，尤其用于年輕患者病程初期,17,已使用左旋多巴PD患者的臨床用藥路徑圖,Antonini A.Neurol Sci.2005;29;(Suppl 5)S371-4,18,19,帕金森病治療的常用藥物,多巴胺能類藥物左旋多巴左旋多巴 卡比多巴左旋多巴 芐絲肼COMT抑制劑 （恩他卡朋、托卡朋）多巴胺受體激動劑非麥角類普拉克索羅匹

20、尼羅羅替戈汀吡貝地爾麥角類選擇性MAO-B抑制劑司來吉蘭雷沙吉蘭,非多巴胺能類藥物抗膽堿能藥物 苯海索苯托品NMDA 拮抗劑金剛烷胺,20,帕金森病藥物治療的作用機制,Adapted by permission from Macmillan Publishers Ltd:Youdim MB, et al.Nat Rev Neurosci 2006;7:295-309.,21,左旋多巴高效控制PD運動癥狀,首個多巴

21、胺能藥物自上世紀60年代開始使用高度有效的藥物 相對快速地緩解運動遲緩、肌強直和相關疼痛減輕震顫左旋多巴可提高PD患者的生活質量和延長平均壽命,Tolosa E, et al.Neurology 1998;50(Suppl 6):S2-10.Stacy M. Pharmacotherapy 2000;20(Suppl):8S-16S.Rajput AH.Parkinsonism Relat Disord 2001;8:9

22、5-100.Karlsen KH, et al.J Neurol Neurosurg Psychiatry 2000;69:584-9.3.,22,左旋多巴治療PD受多種因素制約,必須代謝成多巴胺才能起效需要加入多巴脫羧酶抑制劑（DDI）（芐絲肼、甲基多巴肼）以減少外周副作用氨基酸的攝入可減慢轉運時間的藥劑、抗酸藥和抗膽堿能類藥物可延緩或減少吸收藥物副作用主要包括異動癥,Jankovic J. Neurology 2002;58

23、(Suppl 1):S19-32. Deleu D. Clin Pharmacokinet 2002;41:261-309.,23,左旋多巴治療易引發(fā)運動并發(fā)癥,左旋多巴引起的運動并發(fā)癥左旋多巴治療約5-10年后，80%的PD 患者會出現(xiàn)癥狀波動和運動障礙50%-70%的患者在開始治療3-6年后可出現(xiàn)癥狀波動青年發(fā)病的PD患者中，70%在治療3年后可出現(xiàn)運動并發(fā)癥短半衰期藥物對多巴胺受體的脈沖式刺激及多巴胺能神經(jīng)元進行性變性

24、是產生運動并發(fā)癥的主要原因,Olanow CW, Stocchi F. Eur J Neurol 2000;7(Suppl 1):3-8.Poewe WH, Wenning GK.Neurology 1996;47(Suppl 3):S146-52.Kostic V, et al.Neurology 1991;41:202-5. Parkinson Study Group.Ann Neurol 1996;39:37-45.,24,

25、左旋多巴治療反應隨帕金森病進展降低,運動應答持續(xù)時間較短運動障礙發(fā)生率增加,運動應答持續(xù)時間短“開期”時間始終與運動障礙相關聯(lián),運動應答持續(xù)時間長運動障礙發(fā)生率低,運動障礙閾,應答閾,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,治療難題：左旋多巴治療窗逐漸變窄,Obeso JA, et al.Trends Neurosci 2000;23(Suppl):S2-7.,兒茶酚-氧位-甲基轉移酶 (COMT )抑制劑治療PD機制,機 制 ：

26、增加左旋多巴的生物利用度和作用時間，而 不增加左旋多巴的峰值血漿濃度 。 甲基多巴形成的減少可增加左旋多巴通過血腦屏障進入腦內 可穩(wěn)定左旋多巴的血槳濃度，避免峰值濃度的產生而引起癥狀波動的副作用 代表藥物：恩他卡朋,25,26,其它多巴胺能藥物 – MAO-B抑制劑治療PD機制,司來吉蘭和雷沙吉蘭選擇性MAO-B抑制劑；在高劑量時不具選擇性高劑量時具有酪胺引起的高血壓風險（“奶酪效應”）對帕金森病有對癥治療作用—神經(jīng)保護

27、作用作用機制對MAO-B的不可逆抑制，促進神經(jīng)活性胺的氧化脫氨基反應，延長多巴胺的利用通過其它途徑增強兒茶酚胺能神經(jīng)元活性潛在的神經(jīng)保護特性，包括保護線粒體膜、抗細胞凋亡和減少氧化應激,Fabbrini G, et al. Clin Neuropharmacol. 2012 May;35(3):134-40.Olanow CW, et al. Mov Disord. 2008 Nov 15;23(15):2194-2

28、01.,27,其它多巴胺能藥物 – MAO-B抑制劑代表藥物,司來吉蘭(Selegiline)司來吉蘭在帕金森病中所用的劑量是一種選擇性不可逆的單胺氧化酶B型抑制劑，可加強多巴胺能在大腦中的功能在中末期帕金森患者服用左旋多巴5年及以上的時間研究表明，司來吉蘭改善疾病導致患者殘疾，減少了計末效應的運動波動癥狀，也導致減少的左旋多巴劑所需劑量和使用頻次雷沙吉蘭(Rasagiline)MAO-B抑制劑雷沙吉蘭在動物模型中被證實是具有神

29、經(jīng)保護作用的一類抗凋亡劑The ADAGIO 研究表明在帕金森早期患者使用更佳，此益處可持續(xù)約18個月，但機理不明，可能保護由于多巴胺耗竭導致的基底神經(jīng)節(jié)損傷有關,Thomas Müller, Müller Translational Neurodegeneration 2012, 1-10,28,非多巴胺能類抗帕金森病藥物–抗膽堿能類藥物概述,作用機制：由于多巴胺缺失而出現(xiàn)的相對膽堿能超敏狀態(tài)類膽堿能藥物可加

30、重帕金森病癥狀，而抗膽堿能藥物（例如苯海索、苯托品）可改善帕金森病癥狀通常用于以震顫為主的較年輕的帕金森病患者缺點：缺乏關于療效和耐受性的數(shù)據(jù) 限制其使用的常見副作用認知副作用：記憶損害、突發(fā)性意識模糊、幻覺、鎮(zhèn)靜狀態(tài)、煩躁不安運動障礙外周抗毒蕈堿副作用：口干、便秘、惡心、出汗功能受損、心動過速尤其在男性中有尿潴留現(xiàn)象,Schapira AH, et al. Principles of treatment in Park

31、inson's disease.Schapira AH. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2005 Nov;76(11):1472-8.,29,非多巴胺能類抗帕金森病藥物–金剛烷胺作用機制,作用機制NMDA 拮抗劑，如金剛烷胺，通過間接的多巴胺刺激作用，特別是注射硫酸金剛烷胺來改善運動癥狀對于帕金森病癥狀具有輕微的改善作用，但是需要更多臨床試驗支持相對于震顫控制，對于運動遲緩和肌強直的控制

32、更有效通常認為不適于帕金森病的單一治療主要作用：輔助用藥金剛烷胺可能在治療幻覺、精神病、失眠及水腫有一定作用,M. Horstink M, et al. Eur J Neurol2006;13;170-85.Thomas Müller, Müller Translational Neurodegeneration 2012, 1-10,30,多巴胺受體激動劑治療帕金森病的地位和優(yōu)勢,較年輕的早期帕金森病患者的

33、多巴胺能神經(jīng)元尚可代償，受體激動劑可作為一線治療藥物少見運動并發(fā)癥延緩左旋多巴的使用以及相關的運動并發(fā)癥良好的耐受性避免麥角類多巴胺激動劑罕見但嚴重的纖維變性反應,心臟瓣膜病 多巴胺受體激動劑單一治療可在某些患者中提供多年的運動癥狀控制,Pritchett AM, et al.Mayo Clin Proc 2002;77:1280-6. Rascol O, et al.N Engl J Med 2000;Volume 342

34、 (20);1484-1491Parkinson Study Group. JAMA 2000;287:1653-61. Whone AL, Ann Neurol 2003;54:93-101.et al.,31,不同受體亞型的臨床作用,中腦邊緣多巴胺系統(tǒng)中的D3 受體可能涉及認知、情緒和行為優(yōu)先刺激D3 受體（D3優(yōu)先）可解釋多巴胺受體激動劑如普拉克索的抗抑郁和抗情感缺乏特征,Guttman M, Jaskolka J. Par

35、kinsonism Relat Disord 2001;7:231-4.Missale C, et al. Physiol Rev 1998;78:189-225.Piercey FM. Clin Neuropharmacol 1998;21:141-51. Willner P. Int Clin Psychopharm 1997;12(Suppl 3):S7-14.Reprinted from Kvernmo T, et al

36、. Clin Ther 2006;28:1065-1078.Brecht HM. Akt Neurol 1998;25:S310-S316.,優(yōu)先刺激D3受體的可能臨床作用,D3受體的選擇性,受體結合力（ki)：數(shù)值越高，與D3受體親和力越高（與D2受體比較）,刺激D2受體主要改善運動癥狀在動物模型中刺激D1受體可產生運動障礙（異動癥）,32,多巴胺受體激動劑的受體結合特點,除了溴隱亭，所有D2家族激動劑的D3/D2亞型親和比率&g

37、t; 1NA：去甲腎上腺素；5-HT：5-羥色氨酸；,,Theresa A et al. Consultant SEP 2008 (SUPPLEMENT).S8-S20. Jenner P. Neurology 2005;65(2 Suppl 1):S3-5.,33,多巴胺受體激動劑的療效證據(jù),√有效（最有力證據(jù)） ±可能有效 ? 數(shù)據(jù)不足 0未研究,Rascol O, et al.Lancet 2002;

38、359:1589-98.Goetz CG, et al. Mov Disord 2005;2:523-39.Horstink M, et al. Eur J Neurol 2006;13:1170-85. Horstink M, et al. Eur J Neurol 2006;13:1186-202.,普拉克索顯著改善早/晚期帕金森病震顫,14項隨機、安慰劑對照薈萃分析結果:,震顫評分（UPDRS 16，20 & 21項

39、總分）,* 與安慰劑相比， P<0.0001,一項薈萃分析匯總了14項隨機、安慰劑對照研究，共納入2170例帕金森患者，評估普拉克索對早期和晚期帕金森病患者震顫的療效,震顫總評分基線中值均是4.0分,安慰劑組普拉克索組,晚期PD患者(n=1272),早期PD患者(n=898),震顫評分改善的患者百分比(%),Shephard DT, et al. 10th Int Cong of Parkinson’s Disease

40、 and Movement Disorders, 28 Oct-2 Nov 2006,Kyoto.,34,35,藥物治療療效總結,Rascol O, et al.Lancet 2002;359:1589-98.Goetz CG, et aMov Disord 2005;20:523-39.l.Fahn S, etN Engl J Med 2004;351:2498-508. al.,Horstink M, et al.Eur J N

41、eurol 2006;13:1170-85.Horstink M, et aEur J Neurol 2006;13:1186-202.l.,36,帕金森病的手術治療,縮寫：VIM：腹內側核；GPi：蒼白球內側部；STN：丘腦下核,在實際操作中：對于藥物治療無法控制的晚期疾病有潛在益處切除手術在很大程度上已被擯棄效果并不優(yōu)于最優(yōu)化的藥物療法非多巴胺能特征不受影響,Goetz CG, et al. Mov Disord 2005