天然藥物化學(xué)總論

1、天然藥物化學(xué) （第六版）,天然藥物化學(xué)Natural Medicinal Chemistry,第一章總論（Generation）,本章內(nèi)容,第一節(jié) 緒論第二節(jié) 生物合成第三節(jié) 提取分離方法第四節(jié) 結(jié)構(gòu)研究方法,《神農(nóng)本草經(jīng)》列為上品，主補(bǔ)五臟，安精神，定魂魄，止驚悸，明目，開(kāi)心益智，久服有輕身延年之功效。,,[功能主治]益氣，養(yǎng)陰生津。,白果是銀杏的俗稱，被稱作為是植物中的活化石。白果含白果醇、白果酸，具有殺菌功能，

2、有化痰、止咳、補(bǔ)肺、通經(jīng)、止?jié)?、利尿等療效?功能主治： 腦部、周圍血流循環(huán)障礙。,,穿山甲為鯪鯉科動(dòng)物鯪鯉的鱗片，處方名有炮山甲、醋山甲、炮甲珠或炒甲片等。其味咸，性微寒，入肝、胃二經(jīng)?！侗静菥V目》中記載穿山甲“除痰瘧寒熱，風(fēng)痹強(qiáng)直疼痛，通經(jīng)絡(luò)，下乳汁，消癰腫，排膿血，通竅殺蟲(chóng)?！?熊膽為脊椎動(dòng)物熊科棕熊的干燥膽汁。清熱解毒，息風(fēng)止痙，清肝明目。,,雄黃，為硫化物類礦物雄黃族雄黃，主含二硫化二砷。歸肝，大腸經(jīng)。有毒。

3、解毒殺蟲(chóng)，燥濕祛痰，截瘧。用于蟲(chóng)積腹痛，驚癇，瘧疾，癰腫，疔瘡，疥癬，蛇蟲(chóng)咬傷。常用量0.15～0.3克，入丸散用。外用適量，研末撒或調(diào)敷患處。,處方：苦參　　250g 百部250g花椒250g白鮮皮 250g 硼砂167g雄黃83g,制法：　 以上六味，苦參、百部、花椒、白鮮皮加水煎煮二次，每次２小時(shí)，濾過(guò)，合并濾液，濃縮至適量，加入硼砂，攪拌使溶解，制成1000ml，藥液邊攪拌邊分裝；雄黃粉

4、碎成細(xì)粉，制成顆粒，另分裝成小袋，即得。,芒硝:Na2SO4.10H2O(瀉熱通便),石膏: CaSO4.2H2O（清肺熱）,鏈霉菌,放線菌,一．天然藥物的概念： 動(dòng)物、植物、微生物和礦物質(zhì)等自然界中存在的有藥理活性的天然產(chǎn)物。 包括作為藥物使用的生物體（如植物、動(dòng)物、昆蟲(chóng)及微生物等）及其部位生物提取物與榨出物及從中分離得到的純化合物。,第一節(jié) 緒論,天然藥物 = 中藥,?,

5、藥品注冊(cè)分類,,,,按來(lái)源和標(biāo)準(zhǔn)新藥仿制藥進(jìn)口藥,,按種類中藥、天然藥物化學(xué)藥生物制品,,按創(chuàng)新程度突破性新藥模仿性新藥延伸性新藥仿制藥,,藥品,,,中藥、天然藥物注冊(cè)分為9類；化學(xué)藥品注冊(cè)分為6類；生物制品注冊(cè)分為15類——《藥品注冊(cè)管理辦法》,定義：,天然藥物：動(dòng)物、植物、微生物和礦物質(zhì)等自然界中存在的有藥理活性的天然產(chǎn)物。中藥：在中醫(yī)理論指導(dǎo)下使用的藥物及其配方、制成品。,,第一節(jié) 緒論,二．天然藥物化學(xué)的

6、概念： 1. 天然藥物化學(xué)：是運(yùn)用現(xiàn)代科學(xué)理論與方法研究天然藥物中化學(xué)成分及其應(yīng)用的一門學(xué)科。2. 研究?jī)?nèi)容： 主要指天然藥物的化學(xué)成分（多為有效成分）的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)、理化性質(zhì)、提取分離方法、結(jié)構(gòu)鑒定及生合成途徑。,三、天然藥物的化學(xué)成分,1. 生物活性成分：經(jīng)過(guò)藥效實(shí)驗(yàn)或生物活性實(shí)驗(yàn)，證明對(duì)機(jī)體有一定生理活性的成分。2. 有效成分：天然藥物中具有一定的生物活性能代表天然藥物臨床療效的單一化合物。3. 有效部位：一味中藥或

7、復(fù)方中藥提取物中一類或幾類化學(xué)成分被認(rèn)為是有效成分時(shí)，他們的混合體就叫做有效部位，如人參皂苷。4.無(wú)效成分,各類成分簡(jiǎn)介,化學(xué)成分分類 1. 生物堿類（Alkaloids)：含N原子，多呈堿性。,,2.糖和苷(Saccharides and Glycosides): 糖：?jiǎn)翁?，低聚糖，多糖（淀粉、纖維素、甲殼素、 果膠、樹(shù)膠、粘液質(zhì)） 苷：糖+苷元：,酸性,黃酮,香豆素,蒽醌,三萜皂苷（酸性） 甾體

8、皂苷（中性)強(qiáng)心苷(中性）,,3.揮發(fā)油,皂苷,4.有機(jī)酸：含COOH,多以鹽的形式存在。5.樹(shù)脂：為組成復(fù)雜的混合物，多與揮發(fā)油、樹(shù)膠、有機(jī)酸共存。如：安息香、乳香等。6.其它成分： (1)氨基酸、蛋白質(zhì)。 (2)鞣質(zhì)：多元酚類化合物。 (3)色素類：葉綠素、胡蘿卜素等。 (4)脂類:油脂（甘油與高級(jí)脂肪酸脫水形成 的酯）、蠟（高級(jí)醇與高級(jí)脂肪

9、酸脫水 形成的酯）。 (5)無(wú)機(jī)成分,四. 天然藥化的作用：,1. 探索中藥防病治病的機(jī)理（有效成分、有效部位）； 2. 闡明中藥炮制現(xiàn)代科學(xué)依據(jù)； 3. 改進(jìn)劑型、提高療效； 4. 開(kāi)辟藥源、開(kāi)發(fā)新藥。,1、探索中藥防病治病的機(jī)理 （有效成分、有效部位）,【性味功效】 辛、苦、溫 散寒、平喘、利水,1、探索中藥防病治病的機(jī)理

10、 （有效成分、有效部位）,【性味功效】 平、苦、澀 絳蟲(chóng)?。焊克宸?,,局麻藥,,,,2、闡明中藥炮制現(xiàn)代科學(xué)依據(jù),,傳統(tǒng)劑型缺點(diǎn): ① 給藥途徑太少 ② 服用劑量較大 ③ 臨床療效緩慢 ④ 有些劑型使用不便,3、改進(jìn)劑型、提高療效,4、 開(kāi)辟藥源、開(kāi)發(fā)新藥,天然牛黃: 黃?；蛩５哪懩医Y(jié)石,人工牛黃：胞紅素0.7%、膽固醇2%，牛羊膽酸12.5%等。,五、天然藥物化學(xué)的發(fā)展史,1.原始

11、和萌芽階段（-18世紀(jì)末）天然藥物識(shí)別、使用經(jīng)驗(yàn)——巫術(shù)、迷信色彩文明的進(jìn)步——對(duì)疾病、天然藥物的認(rèn)識(shí)趨于客觀 1575 明 李梃 《醫(yī)學(xué)入門》五味子 發(fā)酵 沒(méi)食子酸 1711 清 洪遵 《集驗(yàn)方》 樟木 升華法 樟腦1769-1786 舍勒 將酒石酸氫鉀轉(zhuǎn)化為 鈣鹽，再用硫酸分解制得酒石酸,,沒(méi)食子酸,苯甲酸,

12、乳酸,蘋果酸,2.學(xué)科真正形成階段（19世紀(jì)） 特點(diǎn)一：以化學(xué)成分的發(fā)現(xiàn)和分離為主 1806， 阿片——————嗎啡（morphine） 1820， 金雞納樹(shù)皮———奎寧 (quinine) 1828, 煙草——————煙堿（nicotine） 1885， 麻黃——————麻黃堿（ephedrine） 吐根堿、士的寧、小檗堿，阿托品、可卡因等,2.學(xué)科真正形成階段（19世紀(jì)）,特點(diǎn)二：結(jié)構(gòu)鑒定以化學(xué)方法為

13、主 氧化、還原等降解反應(yīng)——推導(dǎo)結(jié)構(gòu) 碎片合成、全合成————證明結(jié)構(gòu)特點(diǎn)三：生源合成途徑、本質(zhì)的揭示 生源前體的識(shí)別：萜類———MVA 生源合成本質(zhì)的揭示：生物細(xì)胞內(nèi)多步酶促反應(yīng) 有機(jī)反應(yīng)理論來(lái)解釋機(jī)制 生物合成物質(zhì)用于結(jié)構(gòu)確定 立體選擇合成,3．學(xué)科迅速發(fā)展時(shí)期（20世紀(jì)—）,特點(diǎn)一：色譜技術(shù)用于天然化

14、合物的分離和純化 1906，俄，Tsweet，碳酸鈣為吸附劑，石油醚為洗脫劑,1931，德，Kuhn and Lederer，氧化鋁、碳酸鈣為吸附劑 1940，提出了液液色譜法，如逆流分配1952，James and Martin，提出氣液色譜理論20世紀(jì)60年代，高效液相色譜出現(xiàn),1937~1972年，15年中有12個(gè)Nobel獎(jiǎng)是有關(guān)色譜研究,3．學(xué)科迅速發(fā)展時(shí)期（20世紀(jì)—）,特點(diǎn)二:波譜技術(shù)用于天然化合物的結(jié)構(gòu)鑒

15、定 IR： 1944，Pekin-Elmer公司，第一臺(tái)紅外光譜儀 MS： 20世紀(jì)，質(zhì)譜儀 EI、CI，F(xiàn)D，F(xiàn)AB，ESI，MALDI ESI-TOF，MALDI-TOF NMR：1953，30MHZ的連續(xù)波核磁共振儀 70年代，脈沖傅立葉變換核磁共振儀 1D NMR——2D NMR 30—60—100—300MHz

16、 400—500—600—800—900MHz UV，X-ray，ORD，CD等,3．學(xué)科迅速發(fā)展時(shí)期（20世紀(jì)—）,特點(diǎn)三：研究深度、廣度、速度發(fā)生了革命性的變化 深度、廣度：機(jī)體內(nèi)源活性物質(zhì) 微量、水溶性、不穩(wěn)定、大分子,速度：?jiǎn)岱取?804-1925 利血平———1952-1956 生物堿：1952

17、前100年，95個(gè) 1952-1962，1107個(gè) 1962-1972，3443個(gè),3．學(xué)科迅速發(fā)展時(shí)期（20世紀(jì)—）,特點(diǎn)三：研究深度、廣度、速度發(fā)生了革命性的變化 深度、廣度：機(jī)體內(nèi)源活性物質(zhì) 微量、水溶性、不穩(wěn)定、大分子 速度：?jiǎn)岱取?804-1925

18、 利血平———1952-1956 生物堿：1952前100年，95個(gè) 1952-1962，1107個(gè) 1962-1972，3443個(gè),六、天然藥物化學(xué)研究方法,1. 文獻(xiàn)整理和研究對(duì)象調(diào)研 a．原植物：科，屬，種，學(xué)名，來(lái)源，產(chǎn)地 b．文獻(xiàn)：

19、近源植物具有相似的成分。2. 成分分離 系統(tǒng)分離法，活性跟蹤法，目標(biāo)化合物分離法3. 成分鑒定 理化性質(zhì)，色譜方法，波譜方法4. 結(jié)構(gòu)改造——發(fā)現(xiàn)和創(chuàng)制新藥,本章內(nèi)容,第一節(jié) 概述第二節(jié) 生物合成第三節(jié) 提取分離方法第四節(jié) 結(jié)構(gòu)研究方法,天然藥物所含成分多種多樣 1、這些成分究竟是怎樣產(chǎn)生的？ 2、它們之間又有什么聯(lián)系呢?,一、基本概念,植物體（綠色植物

20、）以二氧化碳和水為原料，通過(guò)光合作用、三羧酸循環(huán)、固氮反應(yīng)等一系列物質(zhì)代謝及生物合成途徑，生成糖、蛋白質(zhì)、脂肪、核酸等植物體生命活動(dòng)必需物質(zhì)的過(guò)程稱為一次代謝過(guò)程，也稱為初級(jí)代謝。,1、 一次代謝,糖、蛋白質(zhì)、脂質(zhì)、核酸等對(duì)植物機(jī)體生命活動(dòng)必不可少的物質(zhì)，稱為一次代謝產(chǎn)物，也稱為初級(jí)代謝產(chǎn)物。,2、 一次代謝產(chǎn)物,此外，一次代謝產(chǎn)物還包括乙酰輔酶A，丙二酸單酰輔酶A，莽草酸及一些氨基酸等。,,,,,,3、 二次代謝,植物體在特定條件下，

21、以一些重要的一次代謝產(chǎn)物（乙酰輔酶A、丙二酸單酰輔酶A、莽草酸及一些氨基酸）為原料或前體，經(jīng)歷不同的代謝途徑，生成生物堿、萜類等化合物的過(guò)程稱為二次代謝過(guò)程。,4、 二次代謝產(chǎn)物,二次代謝過(guò)程并非所有植物都發(fā)生，對(duì)維持植物生命活動(dòng)不起重要作用，此過(guò)程生成的萜類、生物堿等化合物稱為二次代謝產(chǎn)物，也稱為次生代謝產(chǎn)物。,二 生物合成假說(shuō)的提出,● C2單位(醋酸單位)：如脂肪酸、酚類、苯醌等聚酮類化合物;● C5單位(異戊烯單位)：如萜類、

22、甾類等;● C6單位：如香豆素、木脂體等苯丙素類化合物;● 氨基酸單位：如生物堿類化合物;● 復(fù)合單位：由上述單位復(fù)合構(gòu)成。,三 天然化合物的主要生物合成途徑,1.醋酸-丙二酸途徑（AA－MA途徑）——C2單位 合成脂肪酸類、酚類、蒽醌類2.甲戊二羥酸途徑（途徑）——C5單位 主要生成萜類、甾體類化合物3.莽草酸途徑和桂皮酸途徑——C6單位 形成具C6-C3骨架的化合物，如香豆素、木脂素、黃酮等。