臨床科研設計基礎知識

1、臨床科研設計 ——基礎知識,水舞青風2016年12月,,,,,設計一個臨床研究，就是以臨床研究數據為主線講述一個破綻盡可能小的“故事”，來證明被提出的研究選題！,什么是臨床研究？,臨床研究是以人為研究對象，尤其是以患者為研究對象，其最基本的出發(fā)點在于闡明疾病的病因、診斷、治療、預防、自然病程及其預后等方面的重要問題，從而認識疾病的本質，并進行有效防治，達到保障人類健康和促進醫(yī)學科學進步的

2、目的。,如何設計一個臨床研究？,講述故事——研究基本程序故事主角——研究的基本要素破綻少——研究的科學性原則拿數據說話——數據可靠、分析方法正確人作為研究對象——倫理學考慮,目 錄,01,基本程序,02,基本要素,04,質量保證,05,倫理考量,03,基本原則,06,分析方法,ONTENTS,臨床研究的基本程序,選題設計觀察和實驗資料整理和數據分析總結,,科研假說,證明假說的過程,有什么樣的設計，就會對應什么樣的數據分

3、析需要做什么樣的分析，必須提前做好相應的設計,醫(yī)學科研的選題是科研的起點，也是關系科研成敗和成果大小的關鍵性問題?？蒲羞x題的基本程序如下：選題應遵循的基本原則：創(chuàng)新性、科學性、可行性、實用性。,提出問題,形成假說,,文獻評價,科研立項,,,基本程序——選題,創(chuàng)新性原則,創(chuàng)新——前人沒研究過，前人部分研究過。同樣的主題用不同的方法研究，可以有創(chuàng)新。如原來是隊列的，現在用RCT；原來是臨床研究回答應用問題，現在用動物實驗回答機制

4、問題；新增加指標，采用更高級的統(tǒng)計學方法等。是否創(chuàng)新可通過文獻檢索來獲悉。,科學性原則,針對選題有合適的方法進行科學的研究設計，盡量能體現科學性原則。,科研假設有一定的理論或實踐依據。,可行性原則,有能力和有條件開展研究，工作量適中。對于研究生來講，一方面是否有足夠的資源駕馭這樣的研究，另一方面研究生學位論文的工作量需要達到一定規(guī)模。有沒有相關的基礎條件，如病人數量等。RCT（隨機對照試驗）是否可行，研究生是否駕馭得了？實驗

5、條件是否具備？研究周期是否可行？,實用性原則,是否能解決或回答本專業(yè)實際醫(yī)學問題。是否是本專業(yè)迫切需要解決的問題，不能為研究而研究。選題符合本人或本學科今后的主流研究方向。創(chuàng)新的方法能否推廣應用。,方案設計是對科學研究具體內容和方法的設想和計劃安排，是整個科研過程的綱領。方案設計包括專業(yè)設計和科學性設計。,基本程序——設計,在實施階段要按照前述制定的研究設計方案來開展研究，獲得第一手客觀事實資料，所以這個階段也稱為資料收集階段。

6、資料的要求：全面、客觀、準確地反映研究對象的本來面目。,基本程序——觀察與試驗,資料整理：將原始資料按照一定的方法轉化成可分析的數據格式，保證數據的準確性和可分析性統(tǒng)計描述：運用各種統(tǒng)計手段（如統(tǒng)計表、統(tǒng)計圖和統(tǒng)計指標等）對觀測數據的數量特征進行客觀如實的描述和表達。統(tǒng)計推斷：根據觀測數據（樣本）所提供的信息，對總體作出具有一定概率保證的估計和推斷，包括假設檢驗和參數估計兩大內容。在實際應用中要根據推斷目的、資料性質、實驗設計類

7、型以及樣本大小，選擇正確的統(tǒng)計分析方法。,基本程序——資料整理與數據分析,結果總結與報告的基本形式是撰寫科研論文和課題鑒定總結。在報告結果時應該注意兩點：（1）推理要基于已有的研究數據。（2）重視研究對象的固有特征。,基本程序——總結,目 錄,01,基本程序,02,基本要素,04,質量保證,05,倫理考量,03,基本原則,06,分析方法,ONTENTS,臨床研究的基本要素,研究對象研究因素效應指標,研究對象,研究因素,效應指標

8、,,,解釋專業(yè)問題,,研究對象的選擇,按照一定診斷標準確定研究的目標人群和目標人群總體，按照研究設計所規(guī)定的納入和排除標準確定合格的研究對象樣本，以確保研究對象的可靠性。診斷標準納入標準排除標準,估算合適的樣本量,樣本量估算的依據(1)、具有研究指標的總體均數?、總體率?的估計值；(2)、第Ⅰ類錯誤的概率?；(3)、第Ⅱ類錯誤的概率?；(4)、總體標準差σ；(5)、容許誤差或檢驗的差值δ。,觀察指標,根據研究目的確定用于

9、評價的指標，并制定這些指標如何測量、多長時間測量一次等。觀察指標及觀察期限的確定，必須結合統(tǒng)計分析計劃，進行周密考慮。如果在統(tǒng)計分析階段發(fā)現少收集了某些指標或某指標的某個時間點，那一切都晚了。,,,,疾?。◤V義）的發(fā)生,效應指標,,患者,研究對象,,可疑的病因或危險因素,研究因素,病因研究選題的基本要素,,,研究因素,研究對象,病因及危險因素（多因素）,青年腦卒中患者,腦卒中的發(fā)生,危險因素指標可來自病史、調查資料、實驗室檢查資料、

10、創(chuàng)新指標等,例1：青年腦卒中病因及危險因素研究,,,,確診疾病,效應指標,,患者,研究對象,,新的診斷方法或組合,研究因素,診斷研究選題的基本要素,,例2：聯合檢測腫瘤標志物在肺癌診斷中的臨床價值,,,,,,,研究因素,研究對象,效應指標,腫瘤標志物,肺癌患者與對照,金標準確診肺癌,,,,單獨以及聯合的診斷價值。ROC曲線分析、臨界值的計算、靈敏度特異度的評價等,,,,干預措施的結局,效應指標,,患者,研究對象,,預防或治療干預措施,

11、研究因素,防治研究選題的基本要素,,,,例3：霉酚酸酯治療重型肝炎的臨床研究,,,,研究因素,研究對象,效應指標,預防或治療干預措施,患者,干預措施的結局,重型肝炎患者,,,,,,,結局的發(fā)生,效應指標,,患者,研究對象,,可疑的影響預后的因素,研究因素,預后研究選題的基本要素,例4：大肝癌切除術后早晚期復發(fā)的預后因素研究,,,,,,,研究因素,研究對象,效應指標,可疑的影響預后的因素,大肝癌術后患者,是否復發(fā),早期復發(fā)晚期復發(fā)無復

12、發(fā),,,目 錄,01,基本程序,02,基本要素,04,質量保證,05,倫理考量,03,基本原則,06,分析方法,ONTENTS,臨床研究的基本要素,研究對象研究因素效應指標,研究對象,研究因素,效應指標,,,解釋專業(yè)問題,,非研究因素,研究對象,研究因素,效應指標,,,,,研究對象A,研究對象B,研究因素,非研究因素,非研究因素,+,,,臨床研究的基本原則——對照,對照體現嚴謹,《本草圖經》——人參相傳欲試上黨人參者，當使二人同走

13、，一與人參含之，一不與，度走三、五里許，其不含人 參者，必大喘，含者氣息自如者，其人參乃真也。,研究對象,研究因素,效應指標,,,,,研究對象A,研究對象B,=,？,非研究因素,臨床研究的基本原則——均衡、隨機,研究對象,研究因素,效應指標,,,,,研究對象A,研究對象B,隨機對照試驗,研究對象分組依據,隊列研究,平行組對照示意圖,結局－,結局+,試驗組,,對照組,樣本,目標人群,結局+,結局－,隨機對照臨床試驗的基本原理,時間方向,

14、,,,,,,,組1,組2,洗脫期,試驗組,試驗組,對照組,對照組,交叉對照示意圖,隨機對照臨床試驗的基本原理,隨機分組,研究對象,對照組,暴露組,a,b,c,d,,now,future,隊列研究原理示意圖,研究對象,研究因素,效應指標,,,,,研究對象A,研究對象B,研究對象分組依據,病例對照研究,診斷試驗,病例對照研究原理示意圖,診斷試驗原理示意圖,研究對象,研究因素,效應指標,,,,,研究對象A,研究對象B,各1例？,臨床研究的基本

15、原則——重復,重復多少合適？,樣本量太少，不能得出有統(tǒng)計學的意義的結果。樣本量太多，資金、工作量、病人來源、周期、倫理等不許可。權衡的方法——樣本量估算,研究對象,研究因素,效應指標,,,,,研究對象A,研究對象B,測量值會否受到主觀因素影響？,臨床研究的基本原則——盲法,目 錄,01,基本程序,02,基本要素,04,質量保證,05,倫理考量,03,基本原則,06,分析方法,ONTENTS,質量保證——準確測量,測量是指研究者使用科

16、學的方法和技術來發(fā)現和度量發(fā)生在環(huán)境中和人體中的某些效應。使用敏感的、準確的測量方法和技術，對獲得真實可靠的資料至關重要。,質量保證——準確記錄,是指研究數據最終轉化成統(tǒng)計分析的資料前，原始數據到分析數據的過程中的準確無誤。通過規(guī)范的數據管理措施，實現準確記錄，這是臨床研究比較重要的一個步驟。,質量保證——偏倚控制,是指在實際觀測過程中，由受試對象、研究者、儀器設備、研究方法、非實驗因素影響等原因造成的有一定傾向性或規(guī)律性的誤差，稱

17、為系統(tǒng)誤差或者偏倚(bias)。例如，儀器初始狀態(tài)未調整到零，標準試劑未經校正所致的誤差。其特點為：觀察值有系統(tǒng)性、方向性、周期性的偏離真值，可以通過嚴格的實驗設計和技術措施消除。,偏倚的分類,選擇偏倚由于選入的研究對象與未選入的研究對象某些特征上存在差異而引起的誤差。如病人到哪個醫(yī)院就診；不同病種有不同的入院頻率；信息偏倚在收集整理信息過程中由于測量暴露與結局的方法有缺陷造成的系統(tǒng)誤差 混雜偏倚研究某個因素與某種疾病的關聯時

18、，由于某個既與疾病有制約關系，又與所研究的暴露因素有聯系的外來因素的影響，掩蓋或夸大了所研究的暴露因素與疾病的聯系,選擇偏倚,常見選擇偏倚入院率偏倚 現患病例-新發(fā)病例偏倚 檢出征侯偏倚時間效應偏倚志愿者偏倚選擇偏倚的控制根據研究病種特點，盡量合理地選擇研究對象盡可能地從多家(類)醫(yī)院選擇研究對象,入院率偏倚,也叫Berkson(伯克森)偏倚，當利用醫(yī)院病人作為研究對象時，由于入院率的不同而導致的偏倚。不同疾?。ɑ蛲?/p>

19、疾病的不同亞型）在某一類醫(yī)院的就診或住院率各異，其原因是多方面的，如不同醫(yī)院的技術專長，患者所患疾病的嚴重程度，患者的經濟狀況，以及就診方便與否等等，均可影響入院率，各種疾病的入院率不同導致研究對象某些特征上的系統(tǒng)差異。控制：盡可能采用多中心研究的方法,現患病例-新發(fā)病例偏倚,又稱奈曼偏倚，如果調查對象選自現患病例，即存活病例，可能得到更多的信息，但是其中很多信息可能只與存活有關，而未必與該病的發(fā)病有關，從而高估了某些暴露因素的病因作

20、用；另一種情況是，某病的幸存者改變了生活習慣，從而降低了某個危險因素的水平，或當他們被調查時夸大或縮小了病前生活習慣上的某些特征，導致某一因素與疾病的關聯誤差。 控制研究時明確規(guī)定納入標準為新發(fā)病例或現患病例，標準要統(tǒng)一。,檢出征侯偏倚,也稱暴露偏倚，病人常因某些與致病無關的癥狀而就醫(yī)，從而提高了早期病例的檢出率，致使過高地估計了暴露程度而產生的系統(tǒng)誤差?？刂撇±ㄔ纭⒅?、晚期,時間效應偏倚（錯誤分類偏倚）,對于腫瘤、冠心病等

21、慢性疾病，從開始暴露于危險因素到出現病變往往經歷一個較長的時間過程，因此那些暴露后即將發(fā)生病變的人、已發(fā)生早期病變而不能檢出的人、或在調查中已有病變但因缺乏早期檢測手段而被錯誤地認為是非病例的人，都可能被選入對照組，由此而產生了結論的誤差?？刂票M量采用敏感的疾病早期檢查技術開展觀察期充分長的縱向調查,志愿者偏倚,有一部分人特別愿意接受調查或測試，這些人往往比較關心自身健康或自覺某種疾病，而想得到檢查機會的人。他們的特征或經歷不能代

22、表目標人群。由此造成的偏倚稱為志愿者偏倚?？刂齐S機原則,收集資料過程中的偏倚，又稱觀察偏倚或測量偏倚包括：回憶偏倚調查偏倚 無應答偏倚文獻偏倚：文獻發(fā)表偏倚,信息偏倚,回憶偏倚,回憶偏倚：是指研究對象在回憶某些因素的暴露史時，由于在準確性和完整性上的差異所導致的系統(tǒng)誤差?；貞浧性诓±龑φ昭芯恐凶畛Ｒ姟A向性:被調查者與調查員均可能有傾向性，盲法可以克服例如報告偏倚：亦稱作說謊偏倚，研究對象有意地夸大或縮小某些信息而導致

23、的偏倚。原因與調查時間和事件發(fā)生的時間間隔、事件的重要性、被調查者的構成以及詢問技術有關?？刂七x擇不易為人們所忘記的重要指標做調查重視問卷的提問方式和調查技術。,調查偏倚,可來源于調查對象和調查者雙方。原因病例與對照的調查環(huán)境與條件不同；調查技術、調查質量不高或差錯以及儀器設備的問題。比如：中醫(yī)量表?？刂撇捎每陀^指征認真做好調查技術培訓采取復查等方法做好質量控制檢查條件盡量一致使用的檢查儀器應精良,混雜偏倚,是

24、指在研究中，由于一個或多個潛在的混雜因素的影響，掩蓋或夸大了研究因素與疾?。ɑ蚴录┲g的聯系，從而使兩者之間的真正聯系被錯誤地估計。它的特點是不易識別，不易確定，需認真細致地去解決 ?？刂频姆椒?匹配法：混雜因素作為匹配因素分層分析法 多因素分析,混雜因素的特點,混雜因素必須是所研究疾病的危險因素或保護因素，即與所研究疾病有聯系?；祀s因素必須與所研究的暴露有聯系?；祀s因素不應該是暴露與疾病之間因果鏈中的一個中間環(huán)節(jié)。在

25、以上條件成立的情況下，混雜因素在研究因素各分層間分布不均，即可產生混雜偏倚。,混雜偏倚的測量,測量某一可疑混雜因素的混雜作用，可以通過比較含有該因素與疾病效應的估計值（如RR、OR），與排除該因素后的效應估計值來實現。Logistic回歸、M-H分層分析、多元分析模型,混雜偏倚的控制,在設計階段對研究對象進行限制配比分層抽樣隨機分配或抽樣在分析階段分層分析標化的方法多因素分析方法,目 錄,01,基本程序,02,基本要素

26、,04,質量保證,05,倫理考量,03,基本原則,06,分析方法,ONTENTS,倫理考量要點,除非特殊的研究需要，應盡量規(guī)避倫理上的弱勢群體，如兒童、老人、弱智人群；應盡量規(guī)避特殊需要保護的人群：如孕婦等；要尊重研究對象的意愿和選擇權，研究對象要充分地知情同意，不能蒙蔽患者進行臨床研究；研究設計時，不能將明顯有害的因素作為干預因素進行人為安排和施加于研究對象，如病因研究不能按照試驗性研究來設計，而只能按照隊列研究或病例對照研究等

27、觀察性研究來設計。研究對象的選擇、干預措施的施加、患者意愿的遵從等都需要得到較好地關注，使研究對象盡可能多地獲益，而盡可能少地承受風險。,目 錄,01,基本程序,02,基本要素,04,質量保證,05,倫理考量,03,基本原則,06,分析方法,ONTENTS,計量資料：身高、體重、RBC、PLT分類資料：兩分類：男、女；有效、無效無序多分類：職業(yè)（工人、農民、商人）、 血型（

28、A、B、O、AB）有序多分類：痊愈、顯效、有效、無效 -、+、++、+++,醫(yī)學資料的分類,統(tǒng)計描述的常用指標,例數（n）頻數、相對數、百分比均數±標準差（x±s）幾何均數±標準差（G±GSD）最小值，最大值（min，max）中位數（M，median）四分位間距(P25，P75)、百分位數,,n——例數,例數，表示研究對象的數量

29、。每一項研究，只要涉及到研究對象，例數是必不可少的、必須報告的統(tǒng)計指標。,頻數、相對數、百分比,頻數，表示分類資料各類別的例數。百分比，表示分類資料各類別的例數占總例數的百分比。當小樣本資料時，不適宜計算百分比，而需用相對數來表示。,,,頻數，百分比,,x±s — 算術均數±標準差,算術均數是一組呈正態(tài)分布的變量值的平均水平，代表集中趨勢，標準差代表離散趨勢。通過均數和標準差的大小關系，可以大致看出是否符合正

30、態(tài)分布，進而判斷出使用統(tǒng)計方法是否正確。,,,G±GSD——幾何均數±標準差,幾何均數可反映一組經對數轉換后呈正態(tài)分布的變量值在數量上的平均水平，在醫(yī)學研究中常適用于免疫指標。,,,Min，Max,最小、最大值相當于報告數值的區(qū)間，如年齡18-70歲。最小18，最大70。有助于發(fā)現離群值，或異常值。,M——中位數；QL~QU （Q1~Q3）——四分位間距,中位數是將n個變量從小到大排序，位置居中的那個數，適用于偏

31、態(tài)和一端或兩端無確切值的資料。與之相適應的統(tǒng)計圖為箱式圖,,,統(tǒng)計推斷的報告,pt檢驗（t）方差分析（F）x2檢驗（x2）兩組非參數檢驗（Z）RR、OR、r等這些檢驗值與p值一起報告，通過p值與0.05的關系來回答統(tǒng)計學意義。,P——伴隨概率,P0.05I類誤差α發(fā)生的概率。差異性檢驗時，p0.05表示符合正態(tài)分布、方差齊。,P的報告規(guī)范,根據統(tǒng)計學意義有三種情況：P0.05。根據雜志的習慣，有的要求報告具體p值，有

32、的只要求大致值。報告具體p值時，一般保留3位小數。,t——t檢驗的統(tǒng)計量,一般用于資料符合正態(tài)或者近似正態(tài)分布，單組、兩組或配對資料的比較。,,,F——方差分析的統(tǒng)計量,一般用于資料符合正態(tài)分布，多組資料的比較，以及多因素的組間比較：,,x2——x2檢驗的統(tǒng)計量,,,主要用于兩分類或無序多分類資料的組間比較。,Z——兩組非參數檢驗的統(tǒng)計量,兩組或兩對資料秩和檢驗的統(tǒng)計量資料不符合正態(tài)分布有序多分類資料,,,,,,,RR——相對危險

33、度,相對危險度（relative risk，RR）：亦稱危險度比，是暴露組的危險度（測量指標是累積發(fā)病率）與對照組的危險度之比。暴露組與對照組的發(fā)病密度之比稱為率比（rate ratio）。危險度比與率比都是反映暴露于發(fā)?。ㄋ劳觯╆P聯強度的指標。,,,OR——比值比、優(yōu)勢比,比值比（Odds ratio, OR）：又名機會比，優(yōu)勢比，交叉乘積比 cross-product ratio，相對比值 relative odds， 兩個比值的比

34、。,,,r（rs）——相關系數,相關系數表示兩變量間相互關系的密切程度和方向。皮爾森相關：當兩變量資料均符合正態(tài)或近似正態(tài)分布時采用，相關系數用r表示。spearman相關：當兩變量資料不符合正態(tài)分布，或者是等級資料時采用，相關系數用rs表示。,相關關系密切程度的判斷,低度相關,中度相關,高度相關,一般說來，當樣本量較大（n>100），并對r 進行假設檢驗，有統(tǒng)計學意義時（即 ） ，r 絕對值越大，說