2015版藥典剖析

1、2014年5月12日,《中國藥典》2015年版附錄與通則,2,目 錄,以《中國藥典》為核心的國家藥品標準體系基本形成國家藥品標準約計1.7萬個《中國藥典》是我國政府為保證藥品質量、保障人民群眾用藥安全、有效、質量可控而制定的技術法典，是藥品研究、生產、經營、使用和監(jiān)管的法定依據作為我國藥品標準體系的核心，藥典的修訂，對我國藥品質量控制水平和檢驗檢測水平產生重要和積極的影響,國家藥品標準總體情況,一、《中國藥典》2015年版附錄（總

2、論）制修訂概況,進一步完善《中國藥典》結構，收載品種滿足國家基本藥物目錄、國家基本醫(yī)療保險、工傷保險和生育保險用藥的需要（收載品種6000個）藥品安全保障和質量控制水平進一步提高 化藥和生物制品標準接近或達到國際水平 中藥標準主導國際發(fā)展以《中國藥典》為核心的國家藥品標準體系更加健全完善，在引導醫(yī)藥產業(yè)技術進步和結構優(yōu)化升級中發(fā)揮更大作用。,2015年版藥典總體目標,一、《中國藥典》2015年版附錄（總論）制修訂

3、概況,調整為風凡例、通則與方法、指導原則、藥用輔料等單獨成卷開展附錄整合工作 附錄部分立足規(guī)范統、著重完善提高 重點：將原各部附錄相同方法之間的規(guī)范統一，以解決長期以來各部之間相同方法要求不統一的問題 重點抓好藥典附錄科研起草工作 擴大收載與修訂完善制劑通則及與質量相關的檢測項目 加強對藥品標準檢測方法、檢測環(huán)境和檢測條件的研究 增加新的成熟可靠的方法和修

4、訂落后的通用檢測方法 進一步補充和完善主要檢測方法應指導原則 增訂藥品生產、流通、儲運等各環(huán)節(jié)的技術指導原則，全面控制藥品質量 重視引導、推廣國產檢驗儀器的發(fā)展和應用,有關附錄的規(guī)劃指標,一、《中國藥典》2015年版附錄（總論）制修訂概況,附錄是藥典的重要組成部分，對藥品標準的檢測方法和限度進行總體規(guī)定（法定的藥品檢驗方法）凡例中規(guī)定： 《中國藥典》由一部、二部、三部及其增補本組成

5、，內容分別包括凡例、正文、附錄（和指導原則） 附錄對藥典以外的其他藥品國家標準具同等效力 附錄中采用“除另有規(guī)定外”這一用語，表示存在與附錄有關規(guī)定不一致的情況時，則在正文中另作規(guī)定，并按此規(guī)定執(zhí)行。,有關附錄的規(guī)定,一、《中國藥典》2015年版附錄（總論）制修訂概況,附錄主要收載制劑通則、通用檢測方法和指導原則 制劑通則系按照薌劑型分類，針對劑型特點所規(guī)定的統一技術要求 通用檢測方法系各正文

6、品種進行相同檢查項目的檢測時所采用的統一的設備、程序、方法及限度等 指導原則是為執(zhí)行藥典、考察藥品質量、起草與復核藥品標準所制定的提導性規(guī)定,有關附錄的規(guī)定,一、《中國藥典》2015年版附錄（總論）制修訂概況,編目采用“XXYY”四位數字的方式。XX代表目前附錄類別（即羅馬字母I II III…等） YY代表目前各類附錄的條目（字母A、B、C…等） 可分為99大婁，每類有99個條目 編目兼顧科學

7、性、唯一性、穩(wěn)定性、護展性。 2010版藥典附錄一部112條、二部149條、三部149條。其中一、二、三部相同有17項，經、僅一、二部楨有31項，僅二、三部相同有2項，僅一、三部相同有1項；標題相同，內容不同29項，標題不同200項。整合后的附錄合計約230個。,附錄整合：編目設計與編排方式,,二部藥典149條,,三部藥典149條,31,17,2,1,一、《中國藥典》2015年版附錄（總論）制修訂概況,,一、《中國藥典》201

8、5年版附錄（總論）制修訂概況,加強制劑通則的修訂與完善 進一步規(guī)范常用劑型的分類和定義，加強共性要求及必要的檢測項目的修訂：如片劑、顆粒劑等的裝量差異：平均片重有效位數變化。及時收載成熟的劑型或亞劑型，真實反映我國制藥工業(yè)制劑水平與情況。如口崩片開展成熟新劑型、新方法和新劑型指導原則的研究：如脂肪乳等特殊注射劑粒度控制方法；散劑粒度。,主要增修內容,一、《中國藥典》2015年版附錄（總論）制修訂概況,擴大現代分析技術的應用

9、 藥品檢驗技術向儀器檢測方式發(fā)展 如液質聯用技術用控制毒性大、量微的成分（千里光、川楝子、苦楝皮） 核磁共振波譜法（新增）、近紅外分光光度法指導原則（用于快速檢驗）、拉曼光譜法指導原則（用于定性鑒別、結構解析、含量測定）、高效液相色譜電感耦合等離子體質譜測定法、超臨界流體色譜。,主要增修內容,一、《中國藥典》2015年版附錄（總論）制修訂概況,安全性 在凡例和附錄中加強安全性檢查總體要求

10、 制劑通則：同一劑型，統一安全性檢查要求 附錄中增修訂相關的安全性項目檢查法。如：二氧化硫殘留量檢查法、黃曲霉素一法、微生物限度、無菌、熱原、細菌內毒素檢查法等 提高中藥注射劑品種的安全性控制技術要求 增訂安全性檢查方法應用指導原則：注射劑安全性檢查法應用指導原則的統一和修訂；非無菌產品微生物檢查法應用指導原則。 重金屬及有害元素的控制：對中藥注射劑、用藥時間長、兒童常用的品種增加重金屬及有害元素

11、檢查。,主要增修內容,一、《中國藥典》2015年版附錄（總論）制修訂概況,安全性 中藥注射劑安全性試驗及蛋白質、樹脂等高分子聚合物檢測方法的研究 二氧化硫殘留檢查方法方法的修訂（增加氣相色譜法、離子色譜法） 中藥中農藥殘留量測定方法的提高：檢測農藥由2010版藥典的24種農藥，增中到229種。檢測農藥品種、檢測方法與國際檢測技術接軌，監(jiān)測藥材種類逐步擴展（已對15種中藥有研究） 真菌毒素檢測方法的

12、提高：建立色譜、質譜等分析方法 色素殘留檢測方法,主要增修內容,一、《中國藥典》2015年版附錄（總論）制修訂概況,一、《中國藥典》2015年版附錄（總論）制修訂概況,質量可控性 如自動熔點儀收入藥典附錄、澄清度檢查法中增加儀器測定方法與溶液顏色檢查法的修訂有效性 如含量均勻度調整了限度指標、崩解時限檢查法的修訂,主要增修內容,二、《中國藥典》2015年版制劑通則增修訂概況,1、以2010版二部制劑通則為

13、，整合一、三部有關內容，求大同存小異。 原各亞劑型定義下，崩解時限測定等方法和要求，統一分別列在[崩解時限]項下 中藥特殊片劑另列（如中藥有浸膏片、半浸膏片和全粉片、有效成分片、有效部位片等）2、增加“口崩片”亞劑型3、根據藥物和制劑的特性（排除無以下標準要求的產品），溶出度、釋放度、含量均勻度（、微生物限度）等應符合要求。4、重量差異： 取供試品20片，精密稱定總重量，求得平均片重后，再分別精密稱定

14、每片的重量，每片重量與平均片重相比較（凡無含量測定的片劑或有標示片重的中藥片劑，每片重量應與標示片重比較）按表中的規(guī)定，超出重量差異限度的不得多于2片，并不得有1片超出限度1倍。,片劑,二、《中國藥典》2015年版制劑通則增修訂概況,5、分散均勻性取供試品6片，分別置250ml燒杯中，加15-25的水100ml，振搖3分鐘，應全部崩解并通過二號篩6、微生物限度 凡規(guī)定進行雜菌檢查的片劑，可不進行微生物限度檢查。,片劑,二、

15、《中國藥典》2015年版制劑通則增修訂概況,增訂：中藥注射劑重金屬及有害元素殘留量 按各品種項下每日最大使用量計算，鉛不得超過12μg，鎘不得超過3μg，砷不得超過6μg中，汞不得超過2μg，銅不得超過150μg。,注射劑,膠囊劑,增訂：膠囊劑應整潔，不得有黏結、變形、滲漏或囊殼破裂現象，并應無異臭。,二、《中國藥典》2015年版制劑通則增修訂概況,修訂：中藥顆粒劑水分：2010版的限度為6%，調整為8%。,顆粒劑,三、《中

16、國藥典》2015年版制劑通則檢查方法增修訂概況,凡單劑量包裝的制劑均規(guī)定檢查重量差異或裝量差異——控制劑量準確共有17個劑型規(guī)定。如片劑、注射劑、膠囊劑、顆粒劑、散劑、口服溶液劑凡多劑量包裝的制劑均規(guī)定檢查裝量——控制裝量準確。23個劑型規(guī)定檢查裝量：如注射劑、顆粒劑、散劑、合劑、口服溶液劑1、平均裝量和裝量的有效位數變化 2010版一部，有效位數為1位，二部為2位。2015版進行了統一，有效位數增至2位。,（一）重（

17、裝）量差異檢查,三、《中國藥典》2015年版制劑通則檢查方法增修訂概況,片劑,三、《中國藥典》2015年版制劑通則檢查方法增修訂概況,片劑,當某片劑的平均重量為0.286g時，按2010版藥典、2015版藥典的重量差異限度？,三、《中國藥典》2015年版制劑通則檢查方法增修訂概況,顆粒劑,三、《中國藥典》2015年版制劑通則檢查方法增修訂概況,2010版一部，取供試品10粒，分別精密稱定 2010版二部，取供試品20粒，分別精

18、密稱定2015版將一部與二部統一，稱樣數量增加至20粒。,2、膠囊劑稱樣數量變化,三、《中國藥典》2015年版制劑通則檢查方法增修訂概況,2010版一部，均±10% 2010版二部，0.30g以下 ±10% 0.30g及0.30g以上 ±7.5%2015版將一部與二部統一，0.3

19、0g及0.30g以上膠囊限度 ±10%變?yōu)?#177;7.5%。,3、膠囊劑裝量差異限變化,三、《中國藥典》2015年版制劑通則檢查方法增修訂概況,2010版一部，分別稱定每袋（瓶）內容物的重量 2010版二部，分別精密稱定每袋（瓶）內容物的重量2015版將一部與二部統一，“稱定”改為“精密稱定”。,4、稱量精度的變化（顆粒劑）,三、《中國藥典》2015年版制劑通則檢查方法增修訂概況,2010版一部，每片重量與標

20、示片重相比較（無標示片重的片劑，與平均片重比較） 2010版二部，每片重量與平均片重相比較（無含量測定的片劑，與平均片重比較）2015版將一部與二部兼顧合一，每片重量與平均片重相比較（凡無含量測定的片劑或有標示片重的中藥片劑，與標示片重比較）,5、與平均重量比較落后還是以標示重量比較,三、《中國藥典》2015年版制劑通則檢查方法增修訂概況,單劑量包裝 系指按規(guī)定一次服用的包裝劑量。凡例中還規(guī)定：“各品種[用法與用量]

21、項下規(guī)定服用范圍者，不超過一次服用量最高劑量包裝者也按單劑量包裝檢查”例如：一次服用量為：6-9g 規(guī)格1：每袋裝9g——為單劑量包裝，檢查裝量差異規(guī)格2：每袋裝12g——為多劑量包裝，檢查裝量重量差異檢查邊緣數據判斷：遇有超出允許粒重范圍并處于邊緣者，應現與平均粒重相比較，計算出該粒得差異的百分率，再根據差異限度作為判定。,,三、《中國藥典》2015年版制劑通則檢查方法增修訂概況,2010版一部，取供試品1袋（多劑量包裝取

22、10g），加熱水200ml——2010版二部，取供試品10g，加熱水200ml——2015版藥典將一部與二部統一：取供試品10g，加熱水200ml——小兒感冒顆粒的溶化性檢查有無變化？,（二）溶化性,三、《中國藥典》2015年版制劑通則檢查方法增修訂概況,2010版一部，中藥顆粒劑水分限度為6.0%2015版藥典：中藥顆粒劑水分限度為8.0%。是否需將小兒感冒顆粒的水分限度調為8.0%？,（三）水分、干燥失重,三、《中

23、國藥典》2015年版制劑通則檢查方法增修訂概況,第一法目視比色法 不同檢驗人員對顏色的判斷有所不同，當深淺接近和色調不一致時，采用第三法判斷第二法 紫外-可見分光光度法 需在正文項下規(guī)定。第三法 色差計法。第一法、第三法均使用比色液，2015版藥典新增0.5色號標準比色液配制，新增綠黃色色調及標準貯備液的配制,（四）溶液顏色檢查法,三、《中國藥典》2015年版制劑通則檢查方法增修訂概況,新增了第二法 儀器法

24、有三種儀器測定方法：散射光原理測定濁度、透射光原理測定濁度、第三種方法（采用860nm波長光源，并與供試品呈90度進行信號采集）可消除有色溶液對濁度測定的干擾，適用于有色溶液濁度的測定。第一法無法辨別二者澄清度時，應用第二法進行測定，并作為判斷依據。,（五）澄清度檢查法,三、《中國藥典》2015年版制劑通則檢查方法增修訂概況,1、儀器的變化2010版藥典規(guī)定：調節(jié)水位高度使吊籃上升時篩網在水面下15mm處，此種操作較難規(guī)范，因本法

25、中已對儀器裝置上下移動距離作了具體要求。2015版藥典：參照了溶出度測定法，規(guī)范燒杯的尺寸、溶劑的體積以及吊籃下降時篩網距燒杯底的距離或上升時在水下的距離，即由儀器預先預計好。注意：吊籃頂部不可浸沒于溶液中。,（六）崩解時限檢查法,三、《中國藥典》2015年版制劑通則檢查方法增修訂概況,2、檔板的使用2010版藥典規(guī)定：一部除另有規(guī)定外都加檔板；二部除另有規(guī)定外都不加檔板。2015版藥典：是否統一，還在研討，征求意見稿分別保留各

26、自的方法。,（六）崩解時限檢查法,三、《中國藥典》2015年版制劑通則檢查方法增修訂概況,1、適用范圍：25mg以下規(guī)格需做含量均勻度，25mg規(guī)格及以上規(guī)格不需做含量均勻度。與2010版比較，排除了25mg規(guī)格，并詳細規(guī)定各劑型適用范圍2、給出常見劑型的L值，規(guī)定采用含量測定項下的方法，如滿足含量測定精密度要求，可用平均值作為含量測試結果。,（七）含量均勻度檢查法,三、《中國藥典》2015年版制劑通則檢查方法增修訂概況,3、計算公式

27、與判斷標準作了修訂,（七）含量均勻度檢查法,四、《中國藥典》2015年版微生物相關方法增修訂概況,1、無菌檢查法2、非無菌藥品微生物限度檢查：微生物計數法3、非無菌藥品微生物限度檢查：控制菌檢查法4、非無菌藥品微生物限度標準5、抑菌效力檢查法（新增）6、非無菌產品微生物檢查法應用指導原則7、藥品微生物實驗室質量管理指導原則8、微生物鑒定指導原則9、藥品潔凈實驗室微生物監(jiān)測和控制指導原則10、無菌檢查用隔離系統驗證指導原

28、則,四、《中國藥典》2015年版微生物相關方法增修訂概況,依據GMP2010年版對潔凈度的規(guī)定及確認標準無菌檢查在B級背景下的A級單向流空氣區(qū)域內或隔離系統中進行微生物限度在受控環(huán)境下的局部不低于B級單向流空氣區(qū)域內進行,實驗環(huán)境的重大修訂,培養(yǎng)基系統的重大修訂,四、《中國藥典》2015年版微生物相關方法增修訂概況,1、無菌檢查法的修訂,四、《中國藥典》2015年版微生物相關方法增修訂概況,1、無菌檢查法的修訂,硫乙醇酸鹽流體培養(yǎng)基

29、（FTG）是厭氣菌檢查的首選培養(yǎng)基，同時也可用于需氣菌檢查,胰酷大豆胨液體培養(yǎng)基（TSB）適用于真菌和需氣菌的檢查,四、《中國藥典》2015年版微生物相關方法增修訂概況,1、無菌檢查法的修訂,培養(yǎng)基靈敏度檢查用菌的修訂：,四、《中國藥典》2015年版微生物相關方法增修訂概況,1、無菌檢查法的修訂,菌液制備的修訂：,四、《中國藥典》2015年版微生物相關方法增修訂概況,1、無菌檢查法的修訂,測試方法的選擇：2010版：薄膜過濾法應優(yōu)先采

30、用封閉式薄膜過濾器，也可使用一般薄膜過濾器,2015版：薄膜過濾法應采用封閉式薄膜過濾器,四、《中國藥典》2015年版微生物相關方法增修訂概況,微生物適宜生長溫度：嗜熱型：45-58℃嗜溫型：20-44℃嗜冷型：10-18℃,四、《中國藥典》2015年版微生物相關方法增修訂概況,2、非無菌產品微生物限度檢查：微生物計數法,參照ICH協調案“非無菌藥品微生物限度檢查：微生物計數法”進行修訂,主要修訂：微生物計數定義的修訂、增加計數方

31、法、所用培養(yǎng)基及培養(yǎng)基適用性檢查的修訂、方法驗證試驗的修訂、菌數計數結果判斷修訂等方面,四、《中國藥典》2015年版微生物相關方法增修訂概況,2、非無菌產品微生物限度檢查：微生物計數法,（1）微生物計數定義的修訂,四、《中國藥典》2015年版微生物相關方法增修訂概況,2、非無菌產品微生物限度檢查：微生物計數法,（2）微生物計數方法的增訂,四、《中國藥典》2015年版微生物相關方法增修訂概況,2、非無菌產品微生物限度檢查：微生物計數法,（

32、3）計數用培養(yǎng)基的修訂,四、《中國藥典》2015年版微生物相關方法增修訂概況,2、非無菌產品微生物限度檢查：微生物計數法,（4）培養(yǎng)基適用性檢查的修訂,四、《中國藥典》2015年版微生物相關方法增修訂概況,2、非無菌產品微生物限度檢查：微生物計數法,（5）所用稀釋液2015版增加了胰酪胨大豆肉湯培養(yǎng)基，及根據方法適用性試驗用稀釋液。,四、《中國藥典》2015年版微生物相關方法增修訂概況,2、非無菌產品微生物限度檢查：微生物計數法,（6

33、）計數方法驗證試驗的修訂,四、《中國藥典》2015年版微生物相關方法增修訂概況,2、非無菌產品微生物限度檢查：微生物計數法,（7）菌數計數結果的判斷修訂,四、《中國藥典》2015年版微生物相關方法增修訂概況,2、非無菌產品微生物限度檢查：控制菌檢查,（1）檢查項目的修訂,四、《中國藥典》2015年版微生物相關方法增修訂概況,2、非無菌產品微生物限度檢查：控制菌檢查,（2）控制菌檢查所用培養(yǎng)基的修訂,四、《中國藥典》2015年版微生物相關