兩種托芬那酸注射液在犬體內(nèi)的生物等效性研究.pdf

1、托芬那酸是一種應(yīng)用廣泛的非甾體抗炎藥(NSAID)，具有較強(qiáng)的抗炎作用，在人醫(yī)臨床主要用于治療關(guān)節(jié)炎和偏頭疼，以及痛風(fēng)、滑囊炎和痛經(jīng)等疾病。在獸醫(yī)臨床不僅被用于狗、貓緩解骨關(guān)節(jié)相關(guān)的炎癥和疼痛，還用于犬、牛等家畜上呼吸道疾病的輔助治療，具有非常廣闊的應(yīng)用前景。本研究在建立犬血漿中托芬那酸含量測(cè)定的HPLC方法基礎(chǔ)上，通過(guò)對(duì)國(guó)產(chǎn)托芬那酸注射液受試品和進(jìn)口參比品在犬體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)特征研究，獲得相關(guān)藥動(dòng)學(xué)參數(shù)并進(jìn)行生物等效性分析，以確定國(guó)產(chǎn)

2、托芬那酸注射液仿制品和原研藥是否具有臨床可替代性
　　1、犬血漿中托芬那酸含量HPLC測(cè)定法
　　犬血漿中托芬那酸采用乙腈提取凈化，采用高效液相色譜紫外檢測(cè)器檢測(cè)，色譜柱為ZORBAX Eclipse Plus C18(250×4.6 mm，5μm);流動(dòng)相為甲醇-乙腈-0.05M醋酸鈉(pH4.6)(36.5∶36.5∶27，V/V/V);流速:0.7 mL/min;波長(zhǎng):290 nm;柱溫:35℃;進(jìn)樣量20μL。托芬那

3、酸血漿濃度在0.025～10.0μg/mL范圍內(nèi)線性關(guān)系良好(R2＞0.999)，最低檢測(cè)限和定量限分別為0.025μg/mL和0.05μg/mL;空白血漿中托芬那酸添加樣品在0.05、1和5μg/mL時(shí)回收率均在85％以上。本文規(guī)定了犬血漿中特芬那酸的提取和凈化方法，適用于犬血漿中托芬那酸含量的測(cè)定。
　　2、兩種托芬那酸注射液在健康犬體內(nèi)的生物等效性研究
　　20頭成年體重一致的健康比格犬隨機(jī)分為兩組，每組10頭（公母各

4、半），采用交叉試驗(yàn)設(shè)計(jì)。第一階段1-10號(hào)犬單劑量(0.1 mL/kg bw)肌內(nèi)注射托芬那酸注射液受試品，11-20號(hào)犬單劑量(0.1 mL/kg bw)肌內(nèi)注射托芬那酸注射液參比品;第二階段1-10號(hào)犬單劑量(0.1 mL/kg bw)肌內(nèi)注射托芬那酸注射液參比品，11-20號(hào)犬單劑量(0.1 mL/kg bw)肌內(nèi)注射托芬那酸注射液受試品。兩階段給藥間隔期為2周，給藥后按預(yù)定時(shí)間采集血樣。血漿中托芬那酸含量采用經(jīng)驗(yàn)證的HPLC測(cè)定

5、方法檢測(cè)。實(shí)測(cè)血藥濃度-時(shí)間數(shù)據(jù)采用藥代參數(shù)計(jì)算軟件是WINNONLIN6.3版藥動(dòng)學(xué)分析軟件擬合藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)，采用《人體生物利用度數(shù)據(jù)處理通用程序》(BAPP)軟件檢驗(yàn)受試品和參比品的生物等效性。
　　單劑量(0.1 mL/kg bw)肌內(nèi)注射托芬那酸參比品注射液后，托芬那酸的平均消除半衰期(T1/2)為14.52 h，平均達(dá)峰時(shí)間(Tmax)和峰值濃度(Cmax)分別為0.3h和5.38μg/mL，平均曲線下面積（AUC0-

6、t、AUC0-∞）分別為12.28μg·h·mL-1和13.85μg·h mL-1，平均滯留時(shí)間（MRT）為13.58 h。單劑量（0.1 mL/kg bw）肌內(nèi)注射托芬那酸受試品注射液后，托芬那酸的平均消除半衰期(T1/2)為13.53 h，達(dá)峰時(shí)間（Tmax）和峰值濃度(Cmax)分別為0.2 h和5.12μg/mL，平均曲線下面積（AUC0-t、AUC0-∞）分別為12.1μg·h·mL-1和13.38μg·h·mL-1，平均滯留

7、時(shí)間（MRT）為13.43 h，相對(duì)生物利用度(F)為101.7％。統(tǒng)計(jì)學(xué)分析顯示，托芬那酸注射液受試品和參比品的AUC0-t、AUC0-∞、 Cmax、 Tmax均無(wú)顯著性差異，(p＞0.05)。受試品與參比品的Cmax對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)換后比值的90％置信區(qū)間為86.61％～115.34％;受試品與參比品AUC0-t對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)換后比值的90％置信區(qū)間為90.12％～108.31％。結(jié)果表明，托芬那酸注射液肌內(nèi)注射吸收迅速，托芬那酸注射液受試品與參比