Bratremicin衍生物的合成及抗腫瘤侵襲活性研究.pdf

1、惡性腫瘤最基本的生物學特征是腫瘤侵襲與轉移。腫瘤轉移（tumormetastasis）是指腫瘤細胞脫離原發(fā)生長部位，通過各種途徑的轉運，在機體內(nèi)遠離原發(fā)部位的器官或組織繼續(xù)增殖生長，形成同樣性質(zhì)腫瘤（轉移瘤）的過程。腫瘤侵襲(tumorinvasion)是指腫瘤細胞脫離原發(fā)腫瘤，侵襲穿越基底膜并向周圍間質(zhì)浸潤性生長，但尚未進入局部毛細血管或淋巴管的階段。侵襲和轉移是相互聯(lián)系的病理過程，侵襲是轉移的前提但不一定發(fā)生轉移，而轉移過程必定包括

2、侵襲過程。腫瘤一旦發(fā)展成為惡性腫瘤，惡性腫瘤細胞就有能力侵入到周圍正常組織，并穿過該組織，脫離原發(fā)腫瘤形成新的腫瘤轉移灶。腫瘤轉移是90％以上的腫瘤患者的死因，也是腫瘤治療中最具挑戰(zhàn)的問題，并且是腫瘤研究的前沿領域。抗腫瘤藥的治療策略一般是直接抑制腫瘤細胞的生長，目前大多數(shù)抗腫瘤藥物是抑制腫瘤的增殖和殺傷腫瘤細胞。但是，很多腫瘤細胞不受這類藥物的影響。事實上，一些細胞能保持休眠狀態(tài)數(shù)月甚至數(shù)年，繼而生長成新的腫瘤。遷移細胞對常規(guī)的腫瘤化

3、學療法不敏感，因為其增殖率往往表現(xiàn)出下降的狀態(tài)。因此，研制針對腫瘤侵襲與轉移過程的抗腫瘤藥物，抑制或減緩腫瘤的發(fā)展，是腫瘤治療的新戰(zhàn)略。
　　 天然產(chǎn)物是藥物發(fā)現(xiàn)與開發(fā)的重要來源。Brartemicin是從放線菌Nonomuraea代謝產(chǎn)物中分離得到的海藻糖衍生物。研究發(fā)現(xiàn)，該化合物具有強的抗結腸癌26-L5細胞侵襲活性，IC50值為0.39μM，而在其40倍濃度（16μM）仍無細胞毒性。Brartemicin由海藻糖骨架和2個

4、相同的2，4-二羥基-6-甲基苯甲酸以兩個酯鍵相連。Brartemicin具有高選擇性抗腫瘤細胞侵襲能力，但其作用機制仍不明確，構效關系尚待闡明。在前期的研究中，劉兆鵬課題組設計合成了一系列α，α-D-海藻糖-6，6’-二芳酯類和酰胺類衍生物，發(fā)現(xiàn)了三個抗腫瘤侵襲活性優(yōu)于Brartemicin的化合物。
　　 優(yōu)勢結構是藥理活性不同的藥物分子所共享的結構片斷，或可以承載多種藥理活性的藥物分子的亞結構，代表著一類理想的活性或先導化

5、合物的來源。以公認的優(yōu)勢結構為基礎設計新型類藥性分子是創(chuàng)新藥物研究的一個有效策略。脲基作為一種藥物設計中經(jīng)常使用的優(yōu)勢結構，既可以做氫鍵受體，也可以做氫鍵供體，還可以提高藥物的水溶性。因此，脲基是抗腫瘤藥物或抗腫瘤活性物質(zhì)中常見的結構單元。
　　 為了獲得高活性的抗腫瘤侵襲海藻糖衍生物，本論文以Brartemicin為先導化合物，在海藻糖的6和6’位引入脲基這一優(yōu)勢結構，設計合成了6個α，α-D-海藻糖-6，6’-二脲基取代衍生