Ⅰ型神經(jīng)纖維瘤病基因型小鼠破骨細胞功能及其與骨橋蛋白相關(guān)性實驗研究.pdf

1、河北醫(yī)科大學(xué)博士學(xué)位論文Ⅰ型神經(jīng)纖維瘤病基因型小鼠破骨細胞功能及其與骨橋蛋白相關(guān)性實驗研究姓名：李會杰申請學(xué)位級別：博士專業(yè)：外科學(xué)指導(dǎo)教師：張英澤楊逢春20090401中文摘要在骨表面，發(fā)揮骨吸收作用。Yang等研究表明，Nfl／dx鼠骨骼中破骨細胞數(shù)量明顯較野生型小鼠破骨細胞增多，并通過體外培養(yǎng)破骨細胞證明ras通路和P13K通路活性增強是造成Nfl小鼠破骨細胞功能增強的原因。由于Nfl基因完全敲除的小鼠會在胚胎13天左右因心臟發(fā)育

2、異常而死亡，所以不適合用來研究神經(jīng)纖維瘤病的骨表現(xiàn)。而對Nfl基因雜合型小鼠的研究為研究神經(jīng)纖維瘤病提供了合適的模型，例如，Nfl“小鼠會在出生后第二年自發(fā)幼年型粒單核細胞白血病，類似人類神經(jīng)纖維瘤病病人自然病程中發(fā)生惡性腫瘤。Nfl基因半缺失可以造成肥大細胞的增殖，生存能力增強，克隆形成增多，肥大細胞增多癥患者有骨質(zhì)疏松，肥大細胞的增多可能與神經(jīng)纖維瘤病的骨量減少有關(guān)。Nfl基因雜合型上調(diào)ras活性，影響細胞功能，已在造血細胞，雪旺細

3、胞，肥大細胞，黑素細胞中證實。骨橋蛋白(Osteopontin)是一種含有ArgGlyAsp(，RGD)的帶負電的非膠原性骨基質(zhì)糖蛋白，OPN由多種組織細胞合成與分泌，廣泛的分布于多種組織和細胞中，包括骨、腎、肌肉、膀胱及自然殺傷細胞。骨細胞、破骨細胞、血管內(nèi)皮細胞、平滑肌細胞、多種腫瘤細胞及不同成熟階段的成骨細胞均能合成和分泌OPN分子，OPN具有細胞黏附蛋白和細胞因子的雙重作用，它通過與細胞表面的整合素(imegrin)如avl33

4、、avl31、avl35、a4131、a9131和CD44結(jié)合，通過RGD序列結(jié)合于細胞表面，從而介導(dǎo)細胞細胞、細胞一基質(zhì)的相互作用，傳導(dǎo)細胞外信號。CD44作為OPN的受體，在雪旺細胞與神經(jīng)突黏附、雪旺細胞凋亡及完成信號傳導(dǎo)方面有重要作用，這也提示了OPN在Nfl的發(fā)病機制中發(fā)揮一定作用。在破骨細胞骨吸收過程中，OPN與破骨細胞膜上結(jié)合，激發(fā)avl33鈣調(diào)素相關(guān)的鈣泵從而促進破骨細胞極化。破骨細胞膜上avl33結(jié)合可以引起酪氨酸激酶的