脊髓小腦性共濟失調3型臨床異質性及基因診斷.pdf

1、脊髓小腦性共濟失調(SpinocerebellarataxiaSCA)是一組神經系統遺傳變性病,以小腦共濟失調為主要臨床表現,病程進展緩慢,發(fā)病率為1-4/100,000。SCA患者常見的臨床癥狀有:步態(tài)共濟失調、復視、構音障礙、眼球震顫、痙攣狀態(tài)、錐體束征、錐體外束征、反射異常、認知障礙、癲癇、周圍神經病變癥狀及視力喪失等。SCA疾病具有顯著的臨床異質性,僅從臨床表現很難對其診斷。迄今為止根據致病基因及位點的不同,SCA疾病可分為SC

2、A1-8,SCA10-28,SCA30-32,SCA34-36及DRPLA等三十多種亞型。脊髓小腦性共濟失調3型(SCA3)是我國最常見的SCA亞型,約占SCA總數的49.2％,但在臨床上易與痙攣性截癱、周圍神經病等神經內科疾病混淆,常常被誤診,基因檢測是診斷該病的金標準。本研究在臨床上收集2個常染色體顯性遺傳SCA家系,1個診斷為常染色體顯性遺傳痙攣性截癱(spasticparaplegia,SPG)家系,1個診斷為遺傳性周圍神經病和

3、痛性痙攣家系,1個診斷不明確的神經病家系和7例散發(fā)疑似SCA患者。為了進一步確診上述疾病,本研究利用分子遺傳手段對上述疾病進行了基因診斷,其結果如下:
　　首先對SCA家系1進行了分子遺傳學分析。選取最常見的SCA1-3、6、7、12、17及DRPLA亞型的致病基因上下游微衛(wèi)星標記,對家系進行連鎖分析,發(fā)現位于SCA3亞型致病基因ATXN3上下游的微衛(wèi)星標記D14S280與D14S65與該家系疾病緊密連鎖,排除了其他基因與其連鎖。

4、推測ATXN3基因可能是這個家系的致病基因,直接對該家系先證者ATXN3基因進行測序,發(fā)現其該基因第10個外顯子CAG重復次數異常,為67次。PCR擴增和毛細管電泳分析家系1內全部成員的ATXN3基因,發(fā)現該家系中所有患者和四位目前表型正常的人都帶有該基因(CAG)n異常擴增突變,而其他正常人的CAG重復在正常范圍內,同時發(fā)現該家系不同患者ATXN3基因CAG重復次數范圍為65-73次,且與患者發(fā)病年齡呈負相關。對SCA家系2直接進行了

5、ATXN3基因的突變分析,研究結果表明該基因的(CAG)n突變是引起該遺傳性共濟失調家系的遺傳基礎,不同患者ATXN3基因CAG重復次數范圍為66-74次。
　　對臨床上診斷為SPG家系進行已知致病基因的微衛(wèi)星標記連鎖分析,排除了已發(fā)現的導致SPG致病基因與該家系連鎖。由于SCA3亞型是我國常見的發(fā)病類型,常常表現臨床異質性,對該家系直接進行ATXN3的CAG重復突變分析,發(fā)現ATXN3的CAG重復突變是導致該家系的致病原因。隨后