?；螂孱惲鞲胁《旧窠洶彼崦敢种苿┑脑O計與合成及虛擬篩選.pdf

1、目的：流感作為一種病毒性急性呼吸道傳染疾病，嚴重威脅著全球范圍內人類的健康，給國家和社會帶來了沉重的經濟負擔。近年來，高致病性禽流感在全球范圍內人群中的不斷爆發(fā)，使流感成為全球關注的首要公共衛(wèi)生問題之一。流感病毒神經氨酸酶是存在于A型和B型流感病毒表面的一種包膜糖蛋白突起，在流感病毒的復制和感染周期中起著重要作用，其活性位點氨基酸殘基的高度保守性使之成為抗流感病毒藥物研究極具吸引力的分子靶標，是目前流感藥物研究開發(fā)的熱點之一。本研究從已

2、有神經氨酸酶抑制劑的構效關系出發(fā)，設計并合成了一系列?；螂逖苌铮瑢ふ揖哂休^高抗病毒活性的先導化合物。 方法：苯甲酸衍生物是類具良好流感病毒神經氨酸酶抑制活性的化合物，由于藥代動力學等問題限制了這類化合物的體內活性。為尋找具有適當的藥代動力學性質、新型結構骨架、活性較強的高選擇性流感NA抑制劑，利用基于片斷的藥物設計和骨架遷越方法，以取代苯甲酸為先導物，設計并合成了兩個系列的?；螂逖苌?。以扎那米韋為參照配體，運用分子對接程

3、序對所有目標化合物進行活性虛擬篩選。 結果：設計并合成了5個N′-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)-N-(取代苯甲?；?硫脲衍生物和7個N′-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)-N-[(2E)-(3-取代苯基)-2-丙烯?；鵠硫脲衍生物，其中10個未見文獻報道。所有新化合物的結構均經1H-NMR、MS和元素分析確證。虛擬篩選結果表明，除化合物YK5和YH3外，其余10個化合物在理論上均與流感病毒神經氨酸酶有較好的結合能力。其中YK4、

4、YH4、YH5和YH6的估計抑制常數Ki與扎那米韋的接近或相當。對目標化合物與流感病毒NA作用模式的研究發(fā)現，目標化合物結構中的?；傲螋驶c嘧啶環(huán)之間的氨基均與活性位點的氨基酸殘基形成氫鍵；取代的嘧啶環(huán)處于活性腔內，與活性位點形成疏水作用。初步討論目標化合物的構效關系發(fā)現，化合物結構對活性有影響，以空間效應為主。目標化合物苯環(huán)對位若連有較大體積的取代基，化合物對酶的抑制活性降低；間位引入疏水性給電子取代基，活性明顯增強。 結論