納米顆粒靶向SOX2下游調(diào)控蛋白IL6R在乳腺癌治療中的作用研究.pdf

1、研究表明，SOX2與多種腫瘤的發(fā)生與發(fā)展密切相關(guān)，在抑制腫瘤細胞的分化中起到關(guān)鍵作用。我們的前期研究結(jié)果顯示，SOX2在乳腺癌中高表達，并且與其病理分級密切相關(guān)。SOX2能夠促進乳腺癌細胞的增殖、浸潤和轉(zhuǎn)移，并且在調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境、促進腫瘤相關(guān)巨噬細胞(TAMs)的生成與招募方面發(fā)揮重要作用。因此，靶向SOX2能夠有效抑制腫瘤的發(fā)生與發(fā)展，但目前尚無可應(yīng)用于臨床的靶向SOX2的小分子化合物、siRNA等有效治療方法的報道。IL6R在多種腫

2、瘤組織中高表達，IL6R的活化促進STAT3磷酸化從而激活TGF-β、MMPs和VEGF等的表達從而增強癌細胞的遷移和新生血管生成能力，同時在巨噬細胞中促進其向M2型的轉(zhuǎn)化。本課題前期的RNA-Seq和ChIP-Seq結(jié)果顯示，IL6R是SOX2的下游調(diào)控分子，并且SOX2結(jié)合到IL6R的5’端轉(zhuǎn)錄起始區(qū)域附近。本課題進一步通過ChIP實驗驗證了ChIP-Assay的結(jié)果，在細胞系和動物體內(nèi)實驗明確了SOX2對IL6R表達的正向調(diào)節(jié)作用

3、，并通過劃痕實驗證明了IL6R抗體能夠抑制SOX2促進乳腺癌細胞的遷移作用。這些結(jié)果表明IL6R是SOX2的下游分子，在介導(dǎo)SOX2促進乳腺癌細胞轉(zhuǎn)移方面起到重要作用?；谝陨习l(fā)現(xiàn)以及目前沒有特效的針對SOX2抑制劑的國內(nèi)外現(xiàn)狀，我們設(shè)計了攜帶IL6R抗體、以腫瘤細胞CD44為識別抗原的靶向乳腺癌組織的新型納米顆粒，它能夠?qū)L6R抗體有效地釋放到腫瘤組織中，對乳腺癌腫瘤微環(huán)境中的IL6R進行阻斷。通過分析小鼠腫瘤生長曲線和肺轉(zhuǎn)移情況確

4、定納米顆粒對乳腺癌的治療作用。實驗結(jié)果表明：首先，通過抑制IL6信號通路的傳導(dǎo)可以達到抑制腫瘤生長和轉(zhuǎn)移的作用；其次，納米顆粒的使用在提高靶向性的同時還減少了對其他組織的毒副作用，為乳腺癌治療提供了有效方法；最后，攜帶IL6R抗體靶向腫瘤細胞的納米顆粒同時抑制了腫瘤微環(huán)境中M2型巨噬細胞的生成。
　　 本研究通過探討SOX2對腫瘤微環(huán)境中IL6R的調(diào)節(jié)關(guān)系及以該受體為靶分子的新型納米顆粒的治療方法，揭示了IL6R的在乳腺癌發(fā)生和