基于病例隨訪隊列的癲癇治療預后及其影響因素研究.pdf

1、癲癇是由大腦神經細胞的過度放電引起的以反復發(fā)作性神經癥狀為主要表現的一組慢性腦部疾患。癲癇發(fā)作(seizure)為其臨床表現，系指大腦神經元的陣發(fā)性放電，引起臨床上患者和觀察者都能察覺到的各種表現。癲癇的發(fā)作給患者和家庭帶來沉重的心理和經濟負擔，又由于癲癇患者及其家人缺少對癲癇的正確認識，造成癲癇患者在生活、就業(yè)、婚姻等方面受到明顯的影響，也給社會帶來了明顯的負面影響。
　　 目前，盡管治療癲癇的方法有內科治療(主要是抗癲癇藥物

2、(antiepilepticdrugs，AEDS)治療）、外科治療（小腦刺激術、迷走神經刺激術、立體定向癲癇病灶治療術等）和特異療法（如氣功療法等）三類方法，但內科抗癲癇藥物則是治療癲癇的主要方法。
　　 本課題組在治療癲癇的長期臨床實踐中深刻體會到，AEDS的療效和副作用存在著顯著的個體差異，診斷相同的患者，用同一藥物治療，血藥濃度和療效卻相差甚遠。有的患者用到最大耐受量時，仍不能控制發(fā)作;而有的患者用常規(guī)量，就出現嚴重的藥物

3、副作用。
　　 造成患者對AEDS反應個體差異的原因是多方面的，包括遺傳因素、臨床病例特征、個人生理因素和環(huán)境因素等多個方面。這些因素之間的相互聯系和相互影響決定了患者對AEDS反應個體差異的復雜性。藥物基因組學和藥物遺傳學的研究結果表明遺傳因素是造成患者AEDS反應個體差異的最重要原因。
　　 然而，除上述遺傳因素（基因）外，臨床特征、個人生理因素和環(huán)境因素也是影響癲癇治療預后的重要因素。癲癇發(fā)作類型、癲癇綜合征類型、

4、耐受性及藥物的安全性、腦電圖、藥代動力學等臨床特征，以及患者年齡、性別、全身狀況等個人生理特征和飲食、吸煙、飲酒等環(huán)境因素，一直是臨床實踐中選擇和使用AEDS的重要依據。
　　 本研究的目的旨在通過以醫(yī)院為基礎的癲癇患者病例隊列，根據資料的特征，選擇零膨脹的負二項分布回歸模型，明確影響癲癇治療預后的因素;然后采用聚類分析與主成分分析結合的方法，概括總結用于指導臨床用藥的癲癇類型，最后再采用零膨脹的負二項分布模型，評價不同藥物或藥

5、物組合處方對不同亞型癲癇治療預后的影響，為進一步的基于藥物基因組學研究癲癇個性化治療方案提供依據。
　　 結果:
　　 1、癲癇治療預后及其影響因素:
　　 (1)影響癲癇治療預后的危險因素為:①生活習慣:吸煙（RR值為2.16）、飲酒（RR值為2.97）、經常饑餓感（RR值為1.91）;②心理素質差（RR值分別為2.21、1.66）;③出生狀況及疾病史:產傷(RR值為1.64)、高熱驚厥史（RR值為2.55）、

6、腦部腫瘤（RR值為1.56）、腦損傷（RR值為1.76）;④誘發(fā)因素:未按時用藥（RR值為1.55）、驚嚇（RR值為1.44）、強體力勞動（RR值為1.44）、緊張、興奮（RR值為1.58）、睡眠型癲癇（RR值為1.53）、睡眠不足（RR值為1.39）、刺激性進食（RR值為1.93）、感冒發(fā)燒（RR值為1.59）、青春期內分泌改變（RR值為2.16）;⑤癲癇波:尖波針鋒相對(RR值為1.59)。
　　 (2)影響癲癇治療預后的保

7、護因素:①出生狀況:順產（RR值為0.62）;②癲癇首次發(fā)作年齡（0歲～10歲，11歲～20歲）的RR值分別為0.62、0.64;③藥物治療:苯巴比妥（RR值為0.46）、奧卡西平（RR值為0.40）丙戊酸鈉（RR值為0.50）、拉莫三嗪（RR值為0.55）、左乙拉西坦（RR值為0.69）卡馬西平（RR值為0.66）、苯妥英鈉（RR值為0.55）、妥泰（RR值為0.52）、中藥（RR值為0.48）、拉莫三嗪與卡馬西平（RR值為0.52）

8、。
　　 2、治療導向性的癲癇患者分類及其藥物治療效果分析
　　 1、全面性發(fā)作癲癇患者分類及其藥物治療效果:依據癲癇患者臨床腦電圖特征，將全面性發(fā)作癲癇患者分為5個亞型:①全面性發(fā)作慢波型;②全面性發(fā)作尖慢波型;③全面性發(fā)作棘慢波型;④全面性發(fā)作（多）棘慢、尖波共顯型;⑤全面性發(fā)作尖慢、慢波共顯型;每個亞型（2個亞型例數少，未列出）及相應的藥物處方按照治療效果依次為:
　　 (1)全面性發(fā)作慢波型癲癇患者，處方

9、治療的效果依次為:拉莫三嗪、卡馬西平、苯妥英鈉、左乙拉西坦、丙戊酸鈉+卡馬西平、苯巴比妥、中藥、卡馬西平+苯妥英鈉、拉莫三嗪+卡馬西平;
　　 (2)全面性發(fā)作尖慢波型，處方治療的效果依次為:卡馬西平、妥泰、拉莫三嗪+卡馬西平、拉莫三嗪、苯巴比妥+拉莫三嗪、苯妥英鈉、丙戊酸鈉+苯妥英鈉、奧卡西平、左乙拉西坦、苯巴比妥+丙戊酸鈉、丙戊酸鈉+卡馬西平;
　　 (3)全面性發(fā)作棘慢波型，處方治療的效果依次為:丙戊酸鈉、拉莫三嗪

10、、奧卡西平。
　　 2、部分性發(fā)作癲癇患者分類及其藥物治療效果:依據患者臨床腦電圖特征，將部分性發(fā)作癲癇患者分為二個亞類:①部分性發(fā)作尖慢、棘慢波共顯型;②部分性發(fā)作尖波、慢波共顯性。每個亞型及相應的藥物處方按照治療效果依次為:
　　 (1)部分性發(fā)作尖慢、棘慢波共顯型，處方治療的效果依次為:左乙拉西坦、苯妥英鈉、奧卡西平。
　　 (2)部分性尖波、慢波共顯性，處方治療的效果依次為:拉莫三嗪、奧卡西平、卡馬西平+

11、妥泰。
　　 主要結論
　　 (1)影響癲癇治療預后的非藥物因素十分復雜:1）首次發(fā)病年齡越早，癲癇治療預后效果越好;2）治療過程中吸煙、飲酒、經常饑餓對治療效果產生不良影響;3）未按醫(yī)囑用藥、驚嚇、強體力勞動、緊張、興奮、睡眠不足、勞累、睡眠型癲癇、悲傷郁悶、刺激性進食、感冒發(fā)燒、青春期內分泌的改變等誘因均是影響治療效果的影響因素;4）全面性發(fā)作與部分性發(fā)作治療效果較好;5）心理素質差也是影響治療效果的因素;6）高熱驚

12、厥史、腫瘤、顱腦損傷、家族史等疾病史影響癲癇治療預后;7）治療開始時，檢測到尖波針鋒相對、尖（棘）慢波、慢波節(jié)律是影響癲癇治療效果的腦電圖特征變量。
　　 (2)藥物治療對控制癲癇發(fā)作具有重要作用，但不同藥物處方療效不同。在單藥處方中，療效由好到差依次為:妥泰、左乙拉西坦、丙戊酸鈉、中藥、奧卡西平、拉莫三嗪、卡馬西平、苯妥英鈉、苯巴比妥;多藥組合處方中，只有兩種治療對癲癇治療是有效的，療效依次為:卡馬西平和苯妥英鈉組合、丙戊酸鈉

13、和卡馬西平組合。
　　 (3)依據癲癇患者的臨床腦電圖特征，將全面性發(fā)作患者分為5個亞型:全面性發(fā)作慢波型癲癇患者、全面性發(fā)作尖慢波型;、全面性發(fā)作棘慢波型、（多）棘慢+尖波共顯型、全面性發(fā)作尖慢+慢波共顯型。將部分性發(fā)作患者分為2個亞型:部分性發(fā)作尖慢+棘慢波共顯型、部分性發(fā)作尖波+慢波共顯性。
　　 不同亞型的藥物處方治療效果不同:①全面性發(fā)作慢波型癲癇患者，處方治療的效果依次為:拉莫三嗪、卡馬西平、苯妥英鈉、左乙拉

14、西坦、丙戊酸鈉+卡馬西平、苯巴比妥、中藥、卡馬西平+苯妥英鈉、拉莫三嗪+卡馬西平;②全面性發(fā)作尖慢波型患者，處方治療的效果依次為:卡馬西平、妥泰、拉莫三嗪+卡馬西平、拉莫三嗪、苯巴比妥+拉莫三嗪、苯妥英鈉、丙戊酸鈉+苯妥英鈉、奧卡西平、左乙拉西坦、苯巴比妥+丙戊酸鈉、丙戊酸鈉+卡馬西平;③全面性發(fā)作棘慢波型患者，處方治療的效果依次為:丙戊酸鈉、拉莫三嗪、奧卡西平。④部分性發(fā)作尖慢、棘慢波共顯型患者，處方治療的效果依次為:左乙拉西坦、苯妥

15、英鈉、奧卡西平。⑤部分性發(fā)作尖波、慢波共顯性患者，處方治療的效果依次為:拉莫三嗪、奧卡西平、卡馬西平+妥泰。
　　 創(chuàng)新點與不足
　　 創(chuàng)新點:
　　 (1)闡明了首發(fā)年齡、吸煙、飲酒、經常饑餓、未按醫(yī)囑用藥、驚嚇、強體力勞動、緊張、興奮、睡眠不足、勞累、睡眠型癲癇、悲傷郁悶、刺激性進食、感冒發(fā)燒、青春期內分泌的改變、高熱驚厥史、腫瘤、顱腦損傷、家族史、尖波針鋒相對、尖（棘）慢波、慢波節(jié)律等，是影響癲癇治療預后的

16、可能因素。
　　 (2)證明了藥物治療對控制癲癇發(fā)作具有重要作用，但不同藥物處方療效不同，單藥處方較多藥組合處方更加常用而有效。
　　 (3)建立了治療導向性的癲癇分類新方法，制定了各治療導向性癲癇亞類的個性化用藥原則。
　　 不足之處:
　　 (1)本研究是基于病例的隊列研究，癲癇患者或家屬在回答提問時，由于種種原因，難免會存在這樣那樣的誤差;
　　 (2)由于受到樣本量的影響，老年人偏少，在研