SGLT2抑制劑達格列凈脫氧衍生物的研究.pdf

1、糖尿病是以高血糖為特征的糖、蛋白質和脂肪代謝障礙性疾病。糖尿病本身具有漸進性的本質，伴隨著糖尿病漸進性的發(fā)展而出現(xiàn)的多種并發(fā)癥嚴重損害了人類的健康，威脅著人類的生命安全。糖尿病造成的高血糖會導致身體組織的損壞并導致微血管病變和大血管病變，如視網(wǎng)膜病、腎病、神經(jīng)病、中風和冠狀動脈粥樣化，還會誘發(fā)口腔健康、睡眠呼吸暫停以及抑制傷口的愈合和下肢的感染和壞疽等。持續(xù)性的高血糖還能加劇胰島素抵抗并且加劇胰島β細胞損壞，進而加速細胞凋亡。隨著全球范

2、圍內糖尿病患者成逐年增加的態(tài)勢，糖尿病已經(jīng)成為備受人們關注的社會、經(jīng)濟和健康問題。
　　隨著人們對糖尿病發(fā)病機制研究的深入而研發(fā)出適用于不同發(fā)展階段的抗糖尿病藥物，但這些藥物并不能使所有的糖尿病患者達到血糖控制標準(HbA1c＜7.0％)。此外，目前這些抗糖尿病藥物均具有不同程度的副作用，如體重增加、低血糖、水潴留及胃腸道副作用（惡心、嘔吐）等。傳統(tǒng)的降低糖尿病患者血糖的藥物大部分集中在能夠提高內源性胰島素的分泌和/或者是提高機體

3、周圍組織對胰島素的敏感性。幾乎所有的患者都在經(jīng)歷糖尿病造成的胰腺功能逐漸衰竭的各個階段。因此，尋找具有新的作用機制、更加安全和更加有效的抗糖尿病藥物刻不容緩。
　　腎臟作為以原尿形式存在的葡萄糖重吸收的器官，它對人體的葡萄糖的自穩(wěn)平衡起著特別重要的作用。高血糖是糖尿病的表現(xiàn)形式，設計合成一種阻止葡萄糖重吸收的藥物使葡萄糖在尿液中以糖尿的形式排出體外，這也是降低血糖的一種新的途徑。
　　體內的葡萄糖大部分被小腸吸收，剩余的葡萄

4、糖流經(jīng)腎臟時被過濾到腎小球中形成原尿。當原尿流經(jīng)腎小管時，位于腎近曲小管官腔上皮細胞的載體蛋白SGLTs，會耦合著鈉離子和葡萄糖穿過細胞膜而重新回到到血液中。SGLTs主要包括SGLT1和SGLT2，位于腎近曲小管S1段的SGLT2耦合超過90％的葡萄糖穿過細胞膜重新回到血液循環(huán);剩余不足10％的葡萄糖與SGLT1耦合重新回到血液循環(huán)。因此，抑制SGLT2的轉運活性進而特異性地抑制葡萄糖在腎臟中的重吸收，以達到控制糖尿病患者的血糖水平。

5、以腎臟為靶器官的抗糖尿病藥物SGLT2抑制劑成為化學家和藥物學家研究的熱點。
　　本論文立足于全球范圍內抗2型糖尿病藥物研究現(xiàn)狀，對已經(jīng)上市和正處于各期臨床階段的SGLT2抑制劑分子結構進行剖析，發(fā)現(xiàn)當前的SGLT2抑制劑絕大部分以dapagliflozin為先導化合物進行結構修飾。Canagliflozin、ipragliflozin和empagliflozin以dapagliflozin為模板，保持糖環(huán)片段結構不變，改變糖苷的

6、配基芳香環(huán)片段;LX4211和PF-04971729則保持糖苷配基二苯甲烷結構不變，對糖環(huán)片段做了細微的改動;tofogliflozin和TS-071則對糖環(huán)片段和糖苷配基均作出不同程度地改造，但卻依然遵循糖環(huán)片段結構相似性和配基部分芳香性即保持親脂性合適。
　　上述三大類SGLT2抑制劑設計的出發(fā)點都是圍繞著dapagliflzin，做出糖苷配基或/和糖環(huán)部分的改變。迄今為止，還沒有任何一個藥物研發(fā)者闡述糖環(huán)片段的羥基對于藥物構

7、效關系所起的作用。
　　本論文選擇dapagliflozin作為先導化合物，對其糖環(huán)片段的四個羥基進行逐漸單一脫氧和組合脫氧，進而明確羥基對藥物構效關系的影響。通過對脫氧產(chǎn)物D6(6-deoxydapagliflozin)、D4(4-deoxydapagliflozin)、D3(3-deoxydapagliflozin)和D2(2-deoxydapagliflozin)的生物活性評價（體外活性評價和體內活性評價），明確了dapag

8、liflozin糖環(huán)片段的四個羥基對藥物構效關系的影響。
　　6-OH的存在反而降低了先導化合物dapagliflozin的生物活性，IC50=0.67nMagainsthSGLT2vs1.16nMfordapagliflozin。換言之，6-OH脫氧產(chǎn)物D6與受體SGLT2轉運蛋白的結合力較dapagliflozin增強，進而導致SGLT2耦合葡萄糖的能力降低，減少了葡萄糖在腎臟的重吸收而增加了尿糖的排泄。
　　4-OH脫

9、氧產(chǎn)物的SGLT2抑制活性幾乎完全喪失，說明4-OH在先導化合物dapagliflozin與受體SGLT2轉運蛋白的親和力上起著無可取代的作用。
　　3-OH脫氧產(chǎn)物的SGLT2能力較dapagliflozin有所下降，IC50=1.5nMagainsthSGLT2vs1.16nMfordapagliflozin。換言之，3-OH脫氧產(chǎn)物D3與受體SGLT2轉運蛋白的親和力較dapagliflozin有所減弱，進而導致SGLT2耦

10、合葡萄糖的能力略微降低，說明3-OH對于SARs而言在一定程度上是不可或缺的。但就其是否具備成藥能力而言，3-OH也不是不可或缺。因此，3-OH的存在究竟是利大于弊還是弊大于利還需要進一步藥理數(shù)據(jù)的支撐。
　　2-OH脫氧產(chǎn)物的SGLT2抑制能力儼然已完全喪失。換言之，2-OH對于dapagliflozin與受體SGLT2轉運蛋白的親和力起著完全不可替代的作用。2-OH是先導化合物dapagliflozin維持生物活性的必需基團。

11、
　　對四個單脫氧達格列凈化合物生物活性研究SARs的結果激起了我進一步研究二脫氧達格列凈的興趣。基于對單脫氧產(chǎn)物生物活性數(shù)據(jù)的支撐，我優(yōu)先選擇合成最可能擁有降血糖活性的D36(3，6-deoxydapagliflozin)。
　　化合物D36的降血糖活性已經(jīng)完全消失，IC50=3633nMagainsthSGLT2vs1.16nMfordapagliflozin。說明當dapagliflozin糖環(huán)片段的6-OH和3-OH

12、同時被脫氧后，所得產(chǎn)物與受體SGLT2轉運蛋白的親和力完全喪失。換言之，dapagliflozin糖環(huán)片段的羥基數(shù)目必須保持在不少于三個，這樣才能保持整個分子的極性以保證其與受體SGLT2轉運蛋白的親和力，以維持藥物分子的SGLT2抑制能力。
　　本論文對dapagliflozin糖環(huán)片段的四個羥基進行系統(tǒng)的單脫氧和雙脫氧研究促進了高效SGLT2抑制劑D6的出現(xiàn)。D6較先導化合物dapagliflozin擁有更加強大的SGLT2抑