兒童孤獨癥的全基因組關聯研究.pdf

1、兒童孤獨癥是一種嚴重影響兒童健康，并且具有高度臨床和遺傳異質性的神經發(fā)育障礙性疾病。孤獨癥患病率近年急劇上升，美國政府公布的最新數據顯示，每50個兒童中就有一個患有孤獨癥。按照目前全球普遍的發(fā)病率估算，我國的孤獨癥患者已達一千多萬。已有病因學研究發(fā)現，遺傳和環(huán)境因素均參與孤獨癥的發(fā)生，且遺傳因素在孤獨癥的病因中占主要作用，其遺傳度高達90％。罕見或新發(fā)變異，如染色體異常，新發(fā)和罕見的拷貝數變異以及新發(fā)和罕見的單核昔酸變異和小的插入/缺失

2、變異均被發(fā)現參與孤獨癥的遺傳病因。通過罕見變異研究已經發(fā)現了多個孤獨癥相關的位點/區(qū)間和易感或致病基因。盡管如此，這些新發(fā)或罕見的孤獨癥遺傳病因只能解釋一小部分病人，絕大多數孤獨癥的遺傳病因仍然未知。
　　孤獨癥是一個涉及環(huán)境和遺傳病因的復雜疾病，多個常見變異或常見變異與環(huán)境風險因素共同或交互作用被認為在孤獨癥病因中起到重要作用。與孤獨癥的新發(fā)和罕見遺傳變異研究相比，通過全基因組關聯研究發(fā)現的常見變異還比較少，目前只發(fā)現CDH9-

3、CDH10，SEMA5A以及MACROD2幾個基因或位點。我們認為多個常見變異共同或通過與環(huán)境相互作用會導致孤獨癥的發(fā)生，是孤獨癥可能的病因之一。基于這一假設，本研究進行了中國人群孤獨癥患者的全基因組關聯研究。我們收集了兩個樣本組，一組為由患者和父母親組成的核心家系(Triads)樣本組，另一組為由散發(fā)病例和正常對照組成的病例-對照（Case-Control）樣本組。我們對兩組樣本分別進行全基因組關聯研究并做META分析，META分析的

4、結果在三個歐美人群中進行驗證，并對5個樣本組進行META分析。五個樣本組META分析得到的全基因組顯著關聯的結果在正常人和孤獨癥患者的腦基因表達數據中進行表達定量形狀位點分析和基因差異表達分析。
　　我們的研究結果顯示中國人群兩個樣本組的全基因組關聯研究結果均未發(fā)現全基因組顯著相關位點。對兩個樣本組的結果進行結合分析發(fā)現在染色體1p13.2位點約400kb的連鎖不平衡區(qū)間內有多個SNPs接近全基因組顯著性相關水平。兩個中國人群樣本

5、與3個歐美人群樣本的META分析顯示，1p13.2區(qū)間內的3個SNPs達到了全基因組顯著性水平(rs936938: p=4.49×10-8; rs6537835: p=3.26×10-8;rs1877455: p=8.70×10-8)。對該區(qū)間的單體型分析發(fā)現，該3個全基因組顯著性相關的SNPs分別位于3個與孤獨癥存在全基因組顯著關聯的單體型（AMPD1-NRAS-CSDE1:rs926938|rs8453|rs10489525; TR

6、IM33:rs6537825|rs11582563|rs11585926|rs11589568|rs7511633|rs6661053|rs11102800|rs3827735|rs11102807;TRIM33-BCAS2:rs10858047|rs11587400|rs1877455)。表達定量性狀位點分析發(fā)現全基因組顯著相關的3個單體型內的多個SNPs影響到了CSDE1，NRAS以及TRIM33在人腦前額皮層中mRNA的表達水平，