鹽酸帕羅西汀結晶過程研究.pdf

1、鹽酸帕羅西汀是一種選擇性5-羥色胺(5-HT)再攝取阻滯藥，可用于治療抑郁癥，為抗抑郁新藥。目前已知無水鹽酸帕羅西汀存在4種晶型，分別為A、B、C、D型，針對目前國內外A晶型鹽酸帕羅西汀制備過程中存在的步驟煩瑣、晶體產品晶型不唯一以及溶劑殘留過高等缺點，本文對A晶型鹽酸帕羅西汀的制備過程進行了系統(tǒng)的研究。 利用Cerius2軟件自帶的晶體結構預測模塊，以實驗測得的A晶型鹽酸帕羅西汀X-射線粉末衍射數(shù)據(jù)為晶體結構預測結果的檢測與篩

2、選標準，以粉末衍射數(shù)據(jù)指標化得到的空間群作為參考，最終確定了A晶型鹽酸帕羅西汀晶體分子的空間結構；在此基礎之上，進一步考察了半水鹽酸帕羅西汀、A晶型鹽酸帕羅西汀、鹽酸帕羅西汀異丙醇化物之間的相對穩(wěn)定性，從晶體結構的角度解釋了三者之間晶型相互轉換的原因。 采用動態(tài)法測定了不同溫度、16種單組元溶劑體系及1種雙組元溶劑體系中的鹽酸帕羅西汀的溶解度，利用6種研究固液相平衡的數(shù)學模型以及人工神經(jīng)網(wǎng)絡方法對實驗數(shù)據(jù)進行模擬與分析；選用激光

3、法測定了鹽酸帕羅西汀在溶劑B中的介穩(wěn)區(qū)，并考察了溫度、攪拌速度以及溶液的降溫速度對介穩(wěn)區(qū)寬度的影響。 借助于聚焦光束反射測量儀(FBRM)、粒子成像測量儀(PVM)、MalvernMastersizer粒度分析儀、差式掃描量熱儀(DSC)、原子力顯微鏡(AFM)、透射電鏡(TEM)與掃描電子顯微鏡(SEM)等先進分析手段對鹽酸帕羅西汀的結晶過程特別是二次過程中的破碎問題進行了觀察與研究，首次提出破碎過程中的最小粒徑以及破碎介穩(wěn)區(qū)

4、的概念。 采用矩量法確定了鹽酸帕羅西汀結晶過程二次成核及晶體生長動力學方程；并從動力學實驗數(shù)據(jù)出發(fā)，通過線性回歸，得到破碎過程最小粒徑、最大粒徑、一次破碎過程所產生子晶個數(shù)、破碎介穩(wěn)區(qū)寬度以及破碎分布函數(shù)、破碎速率函數(shù)等經(jīng)驗方程。 在結晶熱力學、結晶過程分析以及結晶過程動力學研究的基礎之上，依據(jù)粒數(shù)衡算方程與質量衡算方程建立了可靠的鹽酸帕羅西汀結晶過程數(shù)學模型，結合實驗研究，優(yōu)化了A晶型鹽酸帕羅西汀的制備工藝。